Wat als er een manier was voor pijnpatiënten om alle pijnstillende kracht van opioïden te krijgen zonder de verslavende bijwerkingen?

Opioïden zijn een van de krachtigste pijnstillers die er zijn, maar miljoenen Amerikanen hebben geworsteld met misbruik van voorgeschreven opioïden nadat ze verslaafd waren geraakt aan de gevoelens van kalmte en euforie die ze ook veroorzaken. Maar nieuw onderzoek suggereert dat er misschien een manier is om opioïden chemisch aan te passen om hun verslavende potentieel te verminderen.

De eerste golf van de opioïde-epidemie in de Verenigde Staten begon in de jaren negentig. tegen 2015, ongeveer 11,5 miljoen Amerikanen worstelden met misbruik van voorgeschreven opioïden. De Centers for Disease Control and Prevention schatten dat bijna 500, Van 1999 tot 2019 stierven 000 mensen aan een overdosis opioïden. Recente rapporten hebben aangetoond dat deze aanhoudende gezondheidscrisis alleen maar is verergerd tijdens de COVID-19-pandemie. De VS bereikten een record van 93, 000 sterfgevallen door overdosis in 2020, een stijging van 29% ten opzichte van het voorgaande jaar.

Veel mensen met opioïdenverslaving melden dat ze deze medicijnen gebruiken om fysieke pijn te verlichten:Chronische pijnbehandeling is een belangrijke oorzaak van opioïdenmisbruik. Maar er zijn momenteel geen gelijkwaardige medicijnen die hetzelfde niveau van pijnverlichting kunnen bieden zonder het potentiële risico van verslaving.

Een minder verslavende opioïde, echter, zou een belangrijk instrument kunnen zijn om de opioïde-epidemie aan te pakken. Ik ben een fysisch chemicus die geïnteresseerd is in dit probleem, en mijn onderzoeksgroep gebruikte computationele chemie om te onderzoeken hoe opioïden zoals morfine opnieuw kunnen worden ontworpen om specifieke pijngebieden aan te pakken zonder de hersenen te beïnvloeden.

De biochemie van opioïden

Er zijn veel verschillende klassen van opioïden die variëren in chemische structuur. Echter, alle opioïden bevatten hetzelfde type chemische groep die hun biochemische activiteit dicteert. Morfine, oxycodon en hydrocodon behoren tot dezelfde grote klasse van epoxymorfinan-opioïden en delen bijna identieke chemische structuren.

fentanyl, anderzijds, behoort tot de fenylpiperidineklasse van opioïden en ziet er heel anders uit.

De chemische structuren van deze moleculen zullen een beetje een mysterie zijn als je nog niet eerder een cursus organische chemie hebt gevolgd. Echter, we kunnen het beeld vereenvoudigen door ons te concentreren op wat gemeenschappelijk is tussen hen. Beide moleculen bevatten een stikstof die deel uitmaakt van een zogenaamde aminegroep. Deze groep kan positief geladen worden via een chemische reactie die plaatsvindt in op water gebaseerde omgevingen zoals de bloedbaan.

Deze positief geladen structuur is de biochemisch actieve vorm van het opioïde - het heeft geen effect op je lichaam totdat het deze positieve lading krijgt. De positieve lading op de stikstof helpt deze medicijnen te binden aan de doelplaats waar de pijn vandaan komt en verlichting te bieden.

De typische zuurgraad van het lichaam van de gemiddelde persoon biedt ideale omstandigheden voor morfine en fentanyl om positief geladen te worden. Dit betekent dat bijna al het medicijn dat wordt geconsumeerd biochemisch actief zal zijn in het hele lichaam. Of het nu in de hersenen is of op de plaats van de verwonding, cellen over het hele lichaam zullen de effecten van het medicijn voelen.

Opioïden minder verslavend maken

Veel van de verslavende eigenschappen van opioïden zijn te wijten aan de gevoelens van kalmte en euforie die ze in de hersenen opwekken. Voor aandoeningen zoals artritis en wond- en postoperatieve pijn, echter, deze medicijnen moeten zich alleen richten op de zieke of gewonde delen van het lichaam om pijnverlichting te bieden. De vraag waarmee onderzoekers worden geconfronteerd, is of het mogelijk is om het effect van opioïden te beperken tot specifieke delen van het lichaam zonder de hersenen aan te tasten.

Een recent voorgestelde oplossing richt zich op het zuurgraadverschil tussen beschadigd en gezond weefsel. Gewond weefsel is zuurder dan gezond weefsel vanwege een proces dat bekend staat als acidose, waar melkzuur en andere zure bijproducten geproduceerd door beschadigd weefsel zich verzamelen. Dit betekent dat een opioïde mogelijk kan worden veranderd om positief geladen en alleen actief te zijn in beschadigd weefsel, terwijl u neutraal en inactief blijft in normaal weefsel. Het medicijn zou alleen biochemisch actief zijn bij een hogere zuurgraad dan in gezond weefsel.

Deze theorie werd voor het eerst onderzocht met fentanyl. Onderzoekers ontdekten dat het introduceren van een fluor (F) -atoom in de buurt van de stikstof in de aminegroep het zuurgraadbereik waarin fentanyl actief is, kan verlagen, waardoor het minder waarschijnlijk actief is bij de normale zuurgraad van het lichaam.

Het toevoegen van fluor aan fentanyl toonde verhoogde opioïde activiteit in de meer zure omstandigheden van beschadigd weefsel in vergelijking met gezond weefsel. Dit betekende dat het medicijn alleen "aanging" in delen van het lichaam die pijnverlichting nodig hadden. In aanvulling, het toonde een afname van de ernstige bijwerkingen geassocieerd met opioïden, zoals verslavingspotentieel en abnormaal verlaagde ademhalingsfrequenties, terwijl het nog steeds pijnverlichting biedt.

Mijn collega's en ik hebben dit kader onlangs uitgebreid naar morfine. We toonden aan dat vergelijkbare fluorsubstituties ook het actieve zuurgraadbereik van morfine kunnen aanpassen om specifiek gewond weefsel aan te pakken. Aangezien moleculen in dezelfde klasse van opioïden als morfine vergelijkbare structuren delen, we denken dat deze aanpak ook zou werken bij andere opioïden zoals hydrocodon en oxycodon.

Het effectief behandelen van pijn zonder het risico van verslaving bij patiënten te vergroten, blijft een groot probleem in de gezondheidszorg. Deze aanpak is alleen getest in laboratoriumomgevingen en is mogelijk al enige tijd niet meer in apotheken, als ooit. Maar het chemisch veranderen van bestaande opioïden is een veelbelovende manier om medicijnen te ontwikkelen die pijn verlichten zonder verslaving te veroorzaken.

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanuit The Conversation onder een Creative Commons-licentie. Lees het originele artikel.