Sommige bacteriële pathogenen, waaronder die die keelontsteking en longontsteking veroorzaken, zijn in staat om de componenten te creëren die nodig zijn om hun DNA te repliceren zonder de gewoonlijk vereiste metaalionen. Dit proces kan ervoor zorgen dat infectieuze bacteriën zich kunnen vermenigvuldigen, zelfs wanneer het immuunsysteem van de gastheer ijzer- en mangaanionen sequestreert in een poging de replicatie van pathogenen te vertragen. Een nieuwe studie, die in het journaal verschijnt Proceedings van de National Academy of Science , beschrijft een nieuwe subklasse van metaalvrije ribonucleotidereductase-enzymen die door deze bacteriën worden gebruikt, waarvan een goed begrip de ontwikkeling van nieuwe, effectievere antibiotica.

"Elk organisme gebruikt ribonucleotide-reductase (RNR) -enzymen om de nucleotide-bouwstenen te maken die nodig zijn voor DNA-replicatie en -herstel, " zei Amie Boal, assistent-professor scheikunde en biochemie en moleculaire biologie aan Penn State en de hoofdauteur van het artikel. "Omdat RNR's essentieel zijn, het zijn gevalideerde medicijndoelen voor sommige kankers en virale infecties, maar ze zijn nog niet gebruikt als doelwitten voor geneesmiddelen in pathogene bacteriën. Een van de doelen van ons werk is om de cofactoren die RNR's nodig hebben om te functioneren beter te begrijpen, die hopelijk de creatie van nieuwe, krachtige antimicrobiële geneesmiddelen die het enzym kunnen remmen."

RNR's voeren zeer complexe chemie uit om ribonucleotiden om te zetten - de bouwstenen van RNA, die in de cel aanwezig zijn - in deoxyribonucleotiden - de bouwstenen van DNA. Alle bekende RNR's die tijdens het aerobe metabolisme worden gebruikt, vereisen een metaalion-cofactor, die fungeert als een krachtig oxidatiemiddel om de conversie te stimuleren. In hun nieuwe studie het team van onderzoekers heeft nu een nieuwe subklasse van RNR geïdentificeerd en beschreven die dit proces kan uitvoeren zonder de hulp van een metaalion in de bacteriële pathogenen die keelontsteking veroorzaken, longontsteking, reumatische koorts, en andere ziekten.

"Het vereisen van een sporenmetaal-cofactor is de achilleshiel van een RNR, vooral bij pathogene bacteriën, " zei Gavin Palowitch, doctoraat kandidaat in de biochemie, microbiologie, en moleculaire biologie bij Penn State en co-auteur van de studie. "Als een ziekteverwekker je lichaam binnendringt, een van de dingen die je immuunsysteem kan doen, is proberen het ijzer- en mangaanionen te onthouden in een poging de voortplanting te vertragen. Als je een manier hebt om DNA te maken dat niet zozeer afhankelijk is van een metalen cofactor, dat is een nieuwe tactiek om de immuunrespons te ontwijken."

De onderzoekers toonden aan dat deze nieuwe subklasse van RNR in staat is om een ​​gemodificeerd aminozuur te gebruiken in plaats van een metaalion als het oxidatiemiddel dat de aanmaak van DNA-nucleotiden aanstuurt. Het blijft onbekend of een metaal nodig is voor de initiële synthese van het gemodificeerde aminozuur en vervolgens verloren gaat. Maar de studie stelt vast dat de modificatie wel een apart eiwit nodig heeft voor de installatie.

"De behoefte aan een ander activerend eiwit is van cruciaal belang om na te denken over het remmen van dit enzym met antibiotica, "zei Boal. "Eiwit-eiwit-interacties zijn echt aantrekkelijke doelen voor verstoring door therapieën met kleine moleculen."