Apicomplexan-parasieten infecteren elk jaar honderden miljoenen mensen over de hele wereld. Verschillende soorten apicomplexan-parasieten in het geslacht Plasmodium veroorzaken malaria, terwijl een andere apicomplexan-soort, Toxoplasma gondii (T. gondii), veroorzaakt toxoplasmose, een ziekte met griepachtige symptomen die dodelijk kunnen zijn voor mensen met een verzwakt immuunsysteem. Ondanks hun impact, de biologie van deze ziekteverwekkende parasieten is niet erg goed begrepen en de behandelingsopties voor infectie zijn beperkt.

Een mogelijke benadering om infectie te behandelen, kunnen medicijnen zijn die de calciumsignalering van de parasieten verstoren, waarop ze vertrouwen om zich in hun gastheren van cel tot cel te verspreiden. De parasieten hebben een instroom van calcium nodig om uit een geïnfecteerde gastheercel te barsten - een proces dat uitgang wordt genoemd - en door het lichaam van de gastheer te bewegen en andere cellen binnen te dringen. In eerder werk, een onderzoeker van het laboratorium van Whitehead Institute-lid Sebastian Lourido, Saima Sidik, een grote verzameling moleculen had getest en er een had geïdentificeerd die enhancer 1 (ENH1) werd genoemd, die de calciumspiegels van de parasieten verstoorde en de uitstroom verhinderde, als een veelbelovende anti-parasitaire voorsprong. Echter, de oorspronkelijke experimenten bepaalden niet hoe ENH1 werkt. In onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift ACS Chemische Biologie op 29 juni, Alice Herneisen, een afgestudeerde student in het lab van Lourido, en Lourido, die ook een assistent-professor biologie is aan het Massachusetts Institute of Technology, gebruikte een benadering genaamd thermische proteoomprofilering om te ontdekken hoe ENH1 voorkomt dat T. gondii-parasieten naar buiten komen. Ze identificeerden het belangrijkste doelwit van ENH1 als een calciumafhankelijk molecuul genaamd CDPK1 dat parasieten gebruiken om zich voor te bereiden op uittreding. bewegen tussen cellen, en invasie van gastheercellen. ENH1 bindt aan en voorkomt dat CDPK1 functioneert.

"Vooruitgang in de afgelopen decennia heeft het ontdekken van de potentieel therapeutische activiteit van een molecuul veel gemakkelijker gemaakt, maar de volgende stap om erachter te komen hoe het molecuul werkt, is vaak nog een uitdaging, " zegt Lourido. "Door nieuwere expansieve benaderingen toe te passen, we beginnen een meer holistisch beeld te krijgen van de celbiologie van de parasieten."

Het begrijpen van de biologie die verantwoordelijk is voor de waargenomen effecten van een mogelijk medicijn is belangrijk omdat de meeste medicijnen moeten worden aangepast voordat ze klaar zijn voor menselijk gebruik - ze moeten mogelijk minder toxisch worden gemaakt, krachtiger, of meer ontvankelijk voor de omgeving van het menselijk lichaam - en dit soort wijzigingen kunnen niet worden aangebracht totdat het molecuul en zijn activiteit zijn begrepen.

Herneisen besloot een relatief nieuwe benadering te gebruiken bij parasieten, thermische proteoomprofilering, om de doelen van ENH1 te ontdekken - de moleculen waaraan het bindt, wat leidt tot zijn therapeutische effecten. De aanpak werkt door een grafiek te maken van hoe elk van de eiwitten in de parasiet reageert op veranderingen in warmte met en zonder blootstelling aan ENH1. Een voordeel van deze benadering is dat deze onbevooroordeeld is, wat betekent dat in plaats van dat onderzoekers van tevoren waarschijnlijke doelen kiezen om te testen, ze onderzoeken zoveel mogelijk moleculen, wat tot onverwachte bevindingen kan leiden. Bijvoorbeeld, Lourido doet al jaren onderzoek naar CDPK1 in andere contexten, en op basis van het eerdere begrip van zijn laboratorium van zijn rol, had hij niet verwacht dat het een hoofddoelwit van ENH1 zou zijn - dergelijke verrassingen kunnen onderzoek in opwindende nieuwe richtingen sturen.

Hoewel CDPK1 het belangrijkste doelwit van ENH1 is, de onderzoeken brachten niet het doelwit aan het licht waardoor ENH1 oscillaties in de calciumspiegels van de parasieten kan veroorzaken. Het vinden van dit ontbrekende doelwit is een van de volgende doelen van het lab.

"Het feit dat ENH1 meerdere aspecten van calciumsignalering beïnvloedt, maakt het misschien zo'n effectief antiparasitair middel, "zegt Herneisen. "Het knoeit met de parasieten op verschillende niveaus."

Vertaling van het onderzoek voor klinische testen is nog ver weg, maar er zijn meerdere aanwijzingen dat dit een veelbelovende richting voor onderzoek is. Niet alleen is calciumsignalering de sleutel tot de levenscyclus van de parasieten en het vermogen om zich in een gastheer te verspreiden, maar de moleculen en mechanismen die de parasieten gebruiken om de calciumspiegels te moduleren, zijn heel anders dan die bij zoogdieren. Dit betekent dat een medicijn dat de calciumsignalering van de parasieten verstoort, waarschijnlijk niet interfereert met calciumsignalering bij menselijke patiënten, en kan dus dodelijk zijn voor de parasieten zonder de cellen van de patiënt te beschadigen.