Griep is een dodelijk virus, met ongeveer 290, 000 tot 650, 000 doden wereldwijd per jaar. Wanneer pandemieën toeslaan, de tol kan stijgen:de Spaanse griep van 1918 veroorzaakte 40 miljoen tot 50 miljoen doden, de Aziatische griep van 1957 veroorzaakte 2 miljoen doden, en de Hong Kong-griep van 1968 veroorzaakte 1 miljoen doden.

Tsjaad Klein, doctoraat, en collega's van de Universiteit van Alabama in Birmingham bestrijden griep op moleculair niveau, onder meer door het vinden van natuurlijke mutaties in het virale RNA-genoom die een functionele impact hebben tijdens infectie. Ontdekken hoe het virus deze onbekende mechanismen gebruikt om te voorkomen dat uw lichaam een ​​effectieve verdediging tegen infectie opbouwt, Petit zei, "zal ons beter voorbereiden op het voorspellen van het pandemische potentieel van het influenza A-virus en helpen bij de ontwikkeling van vaccins en antivirale middelen."

Influenza A is gevaarlijk omdat het zich elk jaar aanpast aan verschillende gastheren en genetische herschikking ondergaat. Dit genereert een constante stroom van unieke stammen met onbekende mate van pathogeniteit, overdraagbaarheid en het vermogen om internationale pandemieën te veroorzaken.

Petit's laatste onderzoek, gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie , gaat gedetailleerd in op een natuurlijk voorkomende mutatie in een griepstam van een Russische uitbraak in 1972 die het UAB-team in 2015 beschreef terwijl we die Russische stam vergeleek met de stam uit 1918 die verantwoordelijk was voor de Spaanse griep.

De mutatie zit in het griepeiwit NS1. in 2015, Petit en zijn UAB-collega's waren de eersten die aantoonden dat NS1 van de 1918-stam een ​​directe interactie had met RIG-I, de belangrijkste sensor van de cel om griepvirusinfectie te detecteren en vervolgens een aangeboren immuunafweer te starten. Verder, het deel van het 1918 NS1-RNA-bindende domein dat aan RIG-I bond, had geen eerder bekende functie. In tegenstelling tot de 1918 NS1 Petit's lab ontdekte dat de NS1 van de influenza A-stam 1972 Udorn niet in staat was te binden aan de RIG-I-plaats die in wisselwerking stond met de 1918 NS1.

Nutsvoorzieningen, Petit en collega's rapporteren de biologische effecten van NS1-binding aan RIG-I - de binding dempt direct het alarm dat de cellulaire aangeboren immuniteitsverdediging tegen de infectie activeert. Dit is een nieuw beschreven manier om de cellulaire antivirale respons van de gastheer tegen te werken.

"NS1 is bijna het Zwitserse zakmes van eiwitten omdat het zoveel functies heeft, " zei Petit, een assistent-professor in de UAB-afdeling Biochemie en Moleculaire Genetica. NS1 lijkt te interageren met 20 tot 30 gastheereiwitten, en vergeleken met andere griepeiwitten, NS1 heeft ook een opmerkelijke genetische plasticiteit, wat betekent dat het effect op de virulentie kan variëren tussen stammen.

Studiedetails

De mutatie in het Udorn NS1-eiwit is een verandering van een enkel aminozuur op positie 21 van arginine naar glutamine. In het huidige onderzoek is de UAB-onderzoekers gebruikten omgekeerde genetica om die mutatie in een Puerto Rico-griepstam uit 1934 te manipuleren, en vervolgens vergeleken ze hoe de wildtype NS1- en mutante NS1-eiwitten functioneerden.

Met behulp van een verscheidenheid aan moleculair biologische hulpmiddelen, de UAB-onderzoekers ontdekten dat, terwijl het wildtype NS1 RIG-I-signalering tegenwerkt om de alarmsequentie te starten, de mutant NS1 maakte die signalering mogelijk. specifiek, de mutant NS1 was significant minder in staat om te binden aan RIG-I, waardoor de aangeboren immuniteit kon worden geactiveerd, met name door de TRIM-25-ubiquitinatie van RIG-I te verhogen, wat de cruciale stap is om RIG-I te activeren. Dat leidde tot verhoogde IRF3-fosforylering en verhoogde productie van type I interferon.

Echter, het veranderde aminozuur in de mutant NS1 had geen effect op twee andere bekende manieren waarop NS1 de cellulaire aangeboren immuniteitsrespons kan blokkeren - binding aan dubbelstrengs RNA en binding met het TRIM-25 cellulaire eiwit. Dus, Petit en collega's hebben een extra hulpmiddel op NS1 beschreven om de virale overleving te vergroten.

Maar de UAB-onderzoekers zitten met een bijzonder openstaande vraag:waarom treedt de arginine-naar-glutamine-mutatie op aminozuur-21 van nature op als dit leidt tot een verhoogde antivirale respons tijdens infectie? Dit lijkt contra-intuïtief in termen van evolutie.

Vergelijking van meerdere NS1-sequenties in de Influenza Research Database, Petit zegt, suggereert dat de verschillende aminozuren op positie 21 verband kunnen houden met soortspecifieke aanpassing. Meerdere stammen van influenza A van mensen waren 63 procent arginine en 36,7 procent glutamine op aminozuur-21; stammen van varkens waren 92,1 procent arginine en 6,4 procent glutamine; en stammen van vogels waren 79,9 procent arginine, 0,8 procent glutamine en 19,1 procent leucine. Er waren kleine percentages van andere aminozuren onder de stammen op positie 21.

Er is een opvallend verschil tussen twee menselijke serotypen die seizoensgebonden ziekten veroorzaken en twee menselijke serotypen die hoger pathogeen zijn. De twee seizoensgebonden serotypen, H1N1 en H3N2, waren 75,4 procent arginine en 24,5 procent glutamine, en 1 procent arginine en 98,8 procent glutamine, respectievelijk, op positie 21. De twee hoogpathogene stammen, H5N1 en H7N9, waren 100 procent arginine en 0 procent glutamine, en 95,9 procent arginine en 2,3 procent glutamine, respectievelijk, op positie 21. Er waren kleine percentages andere aminozuren voor de H7N9-stammen op positie 21.

"Bij elkaar genomen, het werk dat in deze studie wordt gepresenteerd, ’ zei Petit, "benadrukt het belang van hoe stamspecifieke polymorfismen in NS1 het vermogen ervan om de cellulaire immuunrespons van de gastheer te antagoniseren op manieren die nog moeten worden gewaardeerd."