Opioïden zijn lange tijd een belangrijk hulpmiddel geweest in de wereld van pijnbestrijding, maar de bijwerkingen van deze medicijnen - van verslaving en ademhalingsfalen tot ernstige jeuk en duizeligheid, overweldigend kan zijn. Wetenschappers hebben geprobeerd te begrijpen hoe deze bijwerkingen optreden, zodat ze betere, minder problematische pijnstillers.

Nieuwe bevindingen gepubliceerd in het tijdschrift Natuur Chemische Biologie door UNC School of Medicine wetenschappers laten zien dat MRGRPX2, een receptoreiwit op het oppervlak van mestcellen, kan de reactie van het immuunsysteem veroorzaken die leidt tot jeuk bij sommige opioïden.

Kate Lansu, de eerste co-auteur van de paper en een afgestudeerde student in het lab van Bryan Roth, MD, doctoraat, legt uit hoe dit proces werkt.

"Receptoren in mestcellen - onderdeel van het immuunsysteem - reageren op een activeringssignaal en geven ontstekingsfactoren zoals histamine, in een proces dat degranulatie wordt genoemd, "zei ze. "Als dat gebeurt, andere cellen worden gerekruteerd naar de plaats van ontsteking om de infectie te verwijderen. Deze reactie is ook belangrijk voor zaken als allergieën. En dit is wat zich aandient als jeuk."

"Opioïde medicijnen zijn ook in verband gebracht met degranulatie, maar het was door een onbekend mechanisme. We denken dat onze gegevens mogelijk kunnen verklaren waarom degranulatie optreedt als bijwerking van opioïde liganden (morfine en andere geneesmiddelen), iets dat bekend is, maar niet goed wordt begrepen."

De bevindingen zijn niet alleen belangrijk omdat ze een mogelijke verklaring bieden voor opioïd-geïnduceerde jeuk, maar ook omdat de gegevens een manier suggereren om de functie van de weesreceptor MRGRPX2 te karakteriseren.

Momenteel zijn er ongeveer 120 weesreceptoren bij de mens. Ze zijn "wees" omdat, hoewel we weten dat ze bestaan, we weten nog niet wat ze doen. Het Roth-lab screent deze receptoren tegen duizenden kleine moleculen om erachter te komen wat ze zou kunnen activeren. Dit proces omvat een combinatie van fysieke screening en computationele modellering.

"We beginnen met de fysieke screeninggegevens om ons een idee te geven van welke soorten moleculen een wisselwerking hebben met de receptor, " zei Lansu. "Werken aan MRGRPX2, Ik screende rond 7, 000 moleculen, en die gegevens gaven ons een idee van hoe de bindingssite eruit zou kunnen zien. Toen dat voorlopige beeld eenmaal op zijn plaats was, we waren in staat om rekenhulpmiddelen te gebruiken om een ​​nauwkeuriger model van de site te maken."

De computermodellering, uitgevoerd door co-eerste auteur Joel Karpiak, een afgestudeerde student aan de University California in San Francisco, 3,7 miljoen modellen getest op mogelijke interactie met de receptor.

"En dat zijn zoveel meer verschillende soorten chemicaliën dan ik met de hand zou kunnen doen in een test, ' zei Lansu.

De fysieke gegevens in combinatie met de computermodellen stelden de onderzoekers in staat een chemische sonde te maken die is ontworpen om specifiek te interageren met MRGRPX2. Deze nieuwe tool maakte het mogelijk om de effecten van deze receptor nauwkeuriger te begrijpen zonder de ruis van andere receptoren. Een opioïde kan de weesreceptor activeren, maar het kan ook andere receptoren activeren waarmee het interageert.

Stel je voor dat je probeert een partituur na te bootsen door te luisteren naar een orkest dat een muziekstuk uitvoert. "Je hoort het hele ensemble spelen en je denkt misschien 'dit is heel ontroerend', maar het verklaart misschien niet veel over hoe dat effect wordt bereikt, "zei Lansu. "Maar als je een hulpmiddel had waarmee je alleen de trompetten kon isoleren, bijvoorbeeld, het kan je iets leren over hoe dat deel bijdraagt ​​aan het geheel - iets dat je anders misschien niet zou kunnen horen."

Begrijpen wat de jeukreactie veroorzaakt, kan farmacologen helpen een antagonist voor deze receptor te ontwikkelen om de jeukbijwerking te verminderen. In andere gevallen, clinici willen misschien histamine-afgifte induceren, waardoor de immuunrespons wordt versterkt, zoals in het geval van vaccinadjuvantia, waar een verhoogde immuunrespons de immuniteit kan verbeteren. Deze bevindingen suggereren dat er misschien een manier is om dat selectief te doen.

De onderzoekers gaan nu over op andere weeskinderen. Er zijn vier receptoren in dezelfde familie als MRGRPX2, en Lansu hoopt chemische sondes te vinden die met elkaar kunnen interageren.

Ze benadrukte ook dat dit soort werk niet mogelijk zou zijn zonder de medewerking van een breed scala aan specialisten.

"Dit soort werk wijst op het belang van collaboratieve wetenschappen, omdat je modellering hebt, je hebt farmacologen die in vitro-experimenten doen en je hebt chemici die stapsgewijze veranderingen aan het molecuul aanbrengen. En al deze specialisten die samenwerken, maken dit soort bevindingen mogelijk."