Een nieuwe studie door chemici van de Universiteit van Arkansas toont aan dat röntgenkristallografie, de standaardmethode voor het bepalen van de structuur van eiwitten, kan onnauwkeurige informatie geven over een kritische set eiwitten - die in celmembranen worden gevonden - wat op zijn beurt zou kunnen leiden tot een slecht en inefficiënt medicijnontwerp.

De bevindingen van de onderzoekers zijn vandaag gepubliceerd in Wetenschappelijke rapporten , een Nature-publicatie.

"Twee derde van alle drugs, inclusief die gebruikt voor chemotherapie, doeleiwitten gevonden op celmembranen, " zei Mahmoud Moradi, assistent-professor scheikunde en biochemie aan het J. William Fulbright College of Arts and Sciences. "Helaas, X-ray kristallografie, de gouden standaard voor het bepalen van de structuur van eiwitten, heeft veel beperkingen bij het omgaan met die in het celmembraan. Ons werk onthult, en op vele manieren, verklaart deze beperkingen."

Beschouwd als de werkpaardmoleculen van cellen, eiwitten zijn verantwoordelijk voor bijna elke taak in levende systemen. Sommige eiwitten leven in cellen, en sommige bevinden zich op het celmembraan, een buitenste laag lipiden die de cel scheidt van zijn externe omgeving. Membraaneiwitten zijn van cruciaal belang omdat ze de uitwisseling van informatie en materialen tussen de cel en zijn omgeving reguleren, een vitale taak voor overleving en normale functie van de cel, omdat elke stoornis in de eiwitfunctie tot ziekte kan leiden.

De studie van de eiwitfunctie is noodzakelijk om de moleculaire basis van ziekte te begrijpen. Om dit te doen, onderzoekers vertrouwden op röntgenkristallografie, het primaire hulpmiddel voor het bepalen van de vorm en structuur van eiwitten. Röntgenkristallografie is ook essentieel voor het ontwerpen van geneesmiddelen die de functie van eiwitten efficiënt manipuleren. Echter, de studie van membraaneiwitstructuur is moeilijk omdat hun natuurlijke omgeving niet compatibel is met röntgenkristallografie. Onderzoekers moeten de eiwitten uit hun oorspronkelijke omgeving verwijderen en ze in een kunstmatige lipideomgeving plaatsen voordat ze de techniek toepassen.

Moradi en Thomas Harkey, destijds student en nu geneeskundestudent aan de Universiteit van Arkansas voor Medische Wetenschappen, hebben dit probleem vanuit een andere hoek aangepakt. Ongeveer twee jaar lang, ze gebruikten een supercomputer in het Arkansas High Performance Computing Center om continu te draaien, berekeningen op microsecondeniveau die de moleculaire dynamica van YidC2 simuleren een membraaneiwit met een kristallografisch onopgeloste cytoplasmatische lus in zijn moleculaire structuur. Van cytoplasmatische lussen is bekend dat ze functionele betekenis hebben in membraaneiwitten.

De simulaties van Moradi en Harkey toonden aan dat de cytoplasmatische lus van YidC2 het hele eiwit stabiliseerde, met name de C1-regio, een potentieel belangrijk gebied voor het ontwerpen van geneesmiddelen. Zeer polaire of geladen lipide-kopgroepen interageerden met en stabiliseerden de lus. Deze bevinding toonde aan dat onopgeloste lussen van membraaneiwitten belangrijk kunnen zijn voor de stabilisatie van eiwitten, ondanks het schijnbare gebrek aan moleculaire structuur.

"Typisch, als een deel van een eiwit niet wordt opgelost in röntgenkristallografie, het wordt geïnterpreteerd als een gebrek aan een bepaalde structuur, " zei Moradi. "We laten zien dat voor membraaneiwitten en met name delen van het eiwit die interageren met het celmembraan, deze interpretatie is niet juist en kan misleidend zijn. We denken dat de alternatieve verklaring voor de aandoening zou kunnen zijn dat het eiwit niet wordt bestudeerd in zijn oorspronkelijke membraanomgeving."

Moradi zei dat hun resultaten ook aantoonden dat computationele chemie en supercomputertechnologie kunnen worden gebruikt om membraaneiwitten nauwkeuriger te modelleren in een omgeving die hun fysiologische omgeving nabootst.