Wetenschappers hebben een nieuwe methode gevonden om te analyseren hoe actieve stoffen een specifiek eiwit beïnvloeden dat essentieel is voor celoverleving. Hun onderzoek zou kunnen helpen om snel medicijnen te ontwikkelen met minder bijwerkingen.

De werkzaamheid van veel geneesmiddelen is gebaseerd op hoe ze het metabolisme van cellen manipuleren door de activiteit van specifieke eiwitten te remmen. Echter, analyses van de impact van een actief middel op de structuur van zijn doeleiwit hebben over het algemeen tijdrovende en materiaalintensieve procedures gebruikt.

Een team van onderzoekers, ondersteund door het door de EU gefinancierde K4DD-project, heeft een alternatieve manier geïntroduceerd om dergelijke interacties te onderzoeken met behulp van een infraroodsensor. De studie is onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Angewandte Chemie .

De nieuwe methode geeft binnen enkele minuten informatie over structurele veranderingen in doeleiwitten en kan helpen het type structurele verandering te beperken, zoals vermeld in een persbericht van de Ruhr Universität Bochum (RUB). "De sensor is gebaseerd op een kristal dat doorlaatbaar is voor infrarood licht. Het eiwit is aan het oppervlak gebonden. Infraroodspectra worden door het kristal geregistreerd, terwijl het oppervlak wordt gespoeld met oplossingen met of zonder actieve stoffen."

Heat shock-eiwit

In het tijdschriftartikel zeiden de onderzoekers dat het onderzoek naar "eiwit-ligand-interacties cruciaal is tijdens vroege processen voor het ontdekken van geneesmiddelen." Om de betrouwbaarheid van hun methode aan te tonen, ze geïmmobiliseerd het heat shock-eiwit HSP90 op een verzwakt totaal reflectiekristal. "Dit eiwit is een belangrijk moleculair doelwit voor geneesmiddelen tegen verschillende ziekten, waaronder kanker. Met onze nieuwe aanpak hebben we een door ligand geïnduceerde secundaire structurele verandering onderzocht." Het team analyseerde twee specifieke bindingsmodi van 19 medicijnachtige verbindingen. "Verschillende bindingsmodi kunnen leiden tot verschillende werkzaamheid en specificiteit van verschillende geneesmiddelen."

Het RUB-persbericht verwijst naar HSP90 als een "vouwhulpmiddel dat nieuw gegenereerde eiwitten in de cel helpt om de juiste driedimensionale structuur te vormen." Het voegt eraan toe:"Vanwege hun extreem actieve stofwisseling, tumorcellen hebben het zeer dringend nodig. HSP90-remmende actieve middelen vormen een benadering voor de ontwikkeling van medicijnen die tumorgroei stoppen."

Het persbericht merkt ook op dat de sensor veranderingen detecteert in het spectrale gebied van het eiwit dat structuurgevoelig is, het zogenaamde middengebied. Dit is kenmerkend voor de steiger van een eiwit. "Als er veranderingen optreden, het is duidelijk dat de werkzame stof de vorm van het eiwit heeft veranderd." Projectbegeleider prof.dr. Klaus Gerwert, legt uit:"Omdat onze sensor fungeert als een stroomsysteem, we kunnen de actieve stoffen na binding van het doeleiwit spoelen en, bijgevolg, meet hoe de werkzaamheid in de loop van de tijd verandert."

Een parameter die de werkzaamheid van geneesmiddelen beïnvloedt, is de levensduur van het complex dat wordt gevormd tussen een geneesmiddel en zijn doeleiwit, waarvan de functie moet worden gewijzigd. Actieve middelen die langdurig aan dit eiwit zijn gebonden, kunnen voor een langere periode werkzaam blijven. Tabletten met dergelijke werkzame stoffen hoeven slechts eenmaal per dag te worden ingenomen en hebben vaak minder bijwerkingen, zeggen de onderzoekers. In het tijdschriftartikel concluderen ze:"Vooral bij het opschalen in een geautomatiseerd screeningplatform, onze methode zou kunnen worden gebruikt om nieuwe kandidaat-geneesmiddelen te identificeren in het vroege proces voor het ontdekken van geneesmiddelen."

Het onderzoek naar de infraroodsensor is uitgevoerd onder K4DD (Kinetics for Drug Discovery (K4DD)). Het project had tot doel het begrip te verbeteren van hoe potentiële medicijnen zich binden aan hun doelwit. Het was ook gericht op het ontwikkelen van hulpmiddelen om onderzoekers te helpen bepalen of een kandidaat-geneesmiddel waarschijnlijk veel eerder in het ontwikkelingsproces veilig en effectief zal zijn.