Genregulatie is gebaseerd op complexe structurele arrangementen en processen op moleculair niveau. Een van hen, genaamd 'chromatine loop extrusie', lijkt opvallend veel op het snelvetersysteem van sommige trailrunningschoenen:als de gesp naar beneden wordt geduwd, een grotere lus is aan de bovenkant geëxtrudeerd. Hier vindt de transcriptie plaats.

Recente ontwikkelingen op het gebied van de genoomstructuur hebben aangetoond dat cohesine, een eiwitcomplex dat een paar moleculaire armbanden vormt, of handboeien - speelt het gespgedeelte. Door stevig aan de chromatinevezels te binden, cohesine vangt aanvankelijk kleine DNA-lussen op. Deze lussen groeien als de cohesin handboeien langs de vezels glijden.

"Cohesin is een centraal stuk van de genregulatiepuzzel, ", zegt SIB-groepsleider Andrzej Stasiak. "Er is een heet debat gaande over wat de beweging van dit eiwitcomplex langs het chromatine veroorzaakt."

Van cohesine is bekend dat het verschillende sleutelrollen speelt in de chromosoomstructuur. En, inderdaad, mocht er iets mis gaan met cohesin, ernstige ontwikkelingsanomalieën of vormen van kanker kunnen optreden.

Supercoiling als de motor van chromatine-lusextrusie

Andrzej Stasiak's DNA en Chromosome Modeling Group bij SIB wilden de aard van de motor begrijpen die cohesine langs de vezels duwt.

Een van hun hints kwam van een groeiend aantal onderzoeken die aantoonden dat transcriptie een axiale rotatie van getranscribeerd DNA induceert. Het is op zijn beurt bekend dat dit resulteert in het oprollen van chromatine-lussen om zichzelf heen, vergelijkbaar met wat wordt getoond in figuur 1 voor schoenveters.

Dus het team simuleerde wat er gebeurt wanneer transcriptie-geïnduceerde supercoiling wordt gegenereerd in kleine chromatine-lussen geflankeerd door cohesin-handboeien.

"We hebben waargenomen dat supercoiling zich begon op te hopen in het chromatine-gedeelte geflankeerd door de cohesin-handboeien, " zegt Stasiak, "en, tot onze verbazing, dat supercoiling de cohesin-handboeien fysiek langs omhelsde chromatinevezels duwde, zodat de chromatinelus die ze vastgrepen actief groeide, precies zoals vereist om TAD's te vormen."

Deze modelleringsstudie legt de basis van een nieuw chemo-mechanisch transductieproces dat werkt in chromosomen, en ze te vormen tot structuren die nodig zijn voor optimale regulatie van genexpressie.

Chromosomen veranderen cyclisch van vorm tijdens de celcyclus. Tijdens interfase, dat is wanneer transcriptie plaatsvindt, ze zijn in een gedecondenseerde vorm en zien eruit als microscopisch kleine wollen ballen. Binnen deze wollen ballen, de chromatinevezel moet een bepaalde structuur krijgen om transcriptie te laten plaatsvinden:genen moeten in fysieke nabijheid van hun regulerende elementen worden geplaatst. Dit gebeurt binnen bepaalde regio's, bekend als topologisch associërende domeinen, of TAD's. Aangenomen wordt dat de vorming van TAD's begint met het verschijnen van groeiende lussen in de vezel. Dit fenomeen, bekend als chromatine-lus-extrusie, wordt nog steeds beschouwd als een mechanische puzzel.