De rekbaarheid waardoor levende weefsels kunnen uitzetten, contract, rekken, en buiging gedurende het hele leven is het resultaat van een eiwitmolecuul dat tropoelastine wordt genoemd. Opmerkelijk, dit molecuul kan worden uitgerekt tot acht keer zijn lengte en keert altijd terug naar zijn oorspronkelijke grootte.

Nutsvoorzieningen, Voor de eerste keer, onderzoekers hebben de moleculaire structuur van dit complexe molecuul ontcijferd, evenals de details van wat er mis kan gaan met de structuur ervan bij verschillende genetisch gestuurde ziekten.

Tropoelastine is het voorlopermolecuul van elastine, die samen met structuren die microfibrillen worden genoemd de sleutel zijn tot flexibiliteit van weefsels, waaronder huid, longen, en bloedvaten. Maar het molecuul is complex, opgebouwd uit 698 aminozuren in volgorde en gevuld met wanordelijke gebieden, dus het ontrafelen van de structuur ervan was een grote uitdaging voor de wetenschap.

Die uitdaging is opgelost door een team van onderzoekers die een combinatie van moleculaire modellering en experimentele observatie hebben gebruikt om een ​​atoom-voor-atoom beeld van de structuur van het molecuul te maken. De resultaten verschijnen deze week in de Proceedings van de National Academy of Sciences in een artikel van Markus Buehler, de Jerry McAfee Professor in Engineering en hoofd van de MIT Department of Civil and Environmental Engineering; Anna Tarakanova Ph.D. '17, een MIT-postdoc; en drie anderen aan de Universiteit van Sydney en de Universiteit van Manchester.

"De structuur van tropoelastine was ongrijpbaar, " zegt Tarakanova. Traditionele karakteriseringsmethoden zijn onvoldoende om dit molecuul te decoderen "omdat het erg groot is, ongeordend, en dynamisch." Maar de combinatie van computermodellering en experimentele waarnemingen die dit team gebruikte "stelde ons in staat om een ​​volledig atomistische structuur van het molecuul te voorspellen, " ze zegt.

De studie toonde aan hoe bepaalde verschillende ziekteverwekkende mutaties in het enkele gen dat de vorming van tropoelastine regelt, de stijfheid en dynamische reacties van het molecuul veranderen, die uiteindelijk kunnen helpen bij het ontwerpen van behandelingen of tegenmaatregelen voor deze aandoeningen. Andere "kunstmatige" mutaties veroorzaakt door de onderzoekers, die niet overeenkomen met bekende natuurlijk voorkomende mutaties, kan worden gebruikt om de functie van het specifieke deel van het gen dat door die mutatie is aangetast, beter te begrijpen.

"We zijn geïnteresseerd in het onderzoeken van een bepaald gebied van het molecuul om de functie van dat gebied te begrijpen, " zegt Tarakanova. "Naast het geven van elasticiteit, het molecuul speelt een sleutelrol bij celsignalering en celadhesie, die cellulaire processen beïnvloeden die worden aangedreven door interacties met specifieke sequenties in het molecuul."

In de studie werd ook gekeken naar de specifieke veranderingen in het tropoelastinemolecuul, veroorzaakt door mutaties die verband houden met bekende ziekten, zoals cutis laxa, waarbij de huid niet elastisch is en losjes hangt. "We laten zien dat een puntmutatie geassocieerd met de ziekte veranderingen in het molecuul veroorzaakt die implicaties hebben - het mechanisme van de ziekte komt eigenlijk voort uit de [veranderingen op] moleculaire schaal, " ze zegt.

"Het begrijpen van de structuur van dit molecuul is niet alleen belangrijk in de context van ziekte, " zegt Bühler, "maar kan ons ook in staat stellen om de kennis van dit biomateriaal te vertalen naar synthetische polymeren, die kan worden ontworpen om aan bepaalde technische behoeften te voldoen. Het balanceren van orde en wanorde in de context van gewenste eigenschappen zou deuren kunnen openen naar nieuwe designermaterialen."

De methode die ze gebruikten om de structuur van het tropoelastinemolecuul te ontrafelen, omvatte een techniek gebaseerd op moleculaire dynamische modellering en simulatie. Hoewel die benadering is gebruikt om eenvoudigere moleculaire structuren te bestuderen, ze zegt, "Dit is het eerste werk waarin we hebben aangetoond dat het kan worden gebruikt voor een zeer ongeordend molecuul ter grootte van tropoelastine, en vervolgens gevalideerd tegen experimentele gegevens."

De aanpak combineert kijken naar "de globale structuur van het molecuul, om de algemene schets te overwegen" waarin de moleculaire structuur moet passen. Dan, ze kijken in detail naar lokale, secundaire structuren in het molecuul, die werden verzameld uit grote hoeveelheden gegevens in de wetenschappelijke literatuur uit experimenteel werk. "De relatie tussen de lokale structuur en de globale structuur geeft ons een vergelijkingspunt met experimenten" die hun bevindingen valideren, ze zegt.

De technieken die ze gebruikten, zouden kunnen worden toegepast om andere grote, complexe moleculen, zij voegt toe. "Algemener, Ik denk dat deze benadering van toepassing is op grote moleculen met een hoge mate van wanorde - en volgens sommige schattingen bevat de helft van de eiwitten in je lichaam gebieden met een hoge mate van wanorde. Dit kan een zeer krachtig raamwerk zijn om naar vele soorten [biologische] systemen te kijken."