In een smalle glazen buis zit een stof die kan schaden of genezen, afhankelijk van hoe je het gebruikt. Het geeft een vage blauwe gloed af, een teken van zijn radioactiviteit. Hoewel de energie en subatomaire deeltjes die het uitzendt menselijke cellen kunnen beschadigen, ze kunnen ook enkele van onze meest hardnekkige vormen van kanker doden. Deze stof is actinium-225.

Gelukkig, wetenschappers hebben ontdekt hoe ze de kracht van actinium-225 voorgoed kunnen benutten. Ze kunnen het hechten aan moleculen die zich alleen op kankercellen kunnen nestelen. In klinische onderzoeken die patiënten met prostaatkanker in een laat stadium behandelen, actinium-225 vernietigde de kanker in drie behandelingen.

"Er is geen resteffect van de prostaatkanker. Het is opmerkelijk, " zei Kevin Jan, een onderzoeker bij het Los Alamos National Laboratory (LANL) van het Department of Energy (DOE). Actinium-225 en daarvan afgeleide behandelingen zijn ook gebruikt in vroege onderzoeken naar leukemie, melanoma, en glioom.

Maar iets stond de uitbreiding van deze behandeling in de weg.

Al decenia, één plaats in de wereld heeft de meerderheid van actinium-225 geproduceerd:DOE's Oak Ridge National Laboratory (ORNL). Zelfs met twee andere internationale faciliteiten die kleinere bedragen bijdragen, alle drie gecombineerd kunnen alleen voldoende actinium-225 aanmaken om jaarlijks minder dan 100 patiënten te behandelen. Dat is niet genoeg om iets anders uit te voeren dan de meest voorlopige klinische onderzoeken.

Om zijn missie te vervullen om isotopen te produceren die schaars zijn, het isotopenprogramma van het DOE Office of Science leidt de inspanningen om nieuwe manieren te vinden om actinium-225 te produceren. Door de Tri-Lab onderzoeksinspanning van het DOE Isotope-programma om door een versneller geproduceerde 225Ac voor het radiotherapieproject te leveren, ORNL, LANL, en DOE's Brookhaven National Laboratory (BNL) hebben een nieuwe, zeer veelbelovend proces voor de productie van deze isotoop.

Voortbouwen op een erfenis uit het atoomtijdperk

Het produceren van isotopen voor (medisch) onderzoek is niets nieuws voor DOE. De oorsprong van het isotopenprogramma gaat terug tot 1946, als onderdeel van de poging van president Truman om vreedzame toepassingen van atoomenergie te ontwikkelen. Vanaf dat moment, de Atomic Energy Commission (DOE's voorganger) en DOE hebben isotopen vervaardigd voor onderzoek en industrieel gebruik. De unieke uitdagingen die gepaard gaan met de productie van isotopen maken DOE zeer geschikt voor deze taak.

Isotopen zijn verschillende vormen van de standaard atomaire elementen. Terwijl alle vormen van een element hetzelfde aantal protonen hebben, isotopen variëren in hun aantal neutronen. Sommige isotopen zijn stabiel, maar de meeste niet. Instabiele isotopen vervallen voortdurend, het uitzenden van subatomaire deeltjes als radioactiviteit. Terwijl ze deeltjes afgeven, isotopen veranderen in verschillende isotopen of zelfs verschillende elementen. De complexiteit van het produceren en hanteren van deze radioactieve isotopen vereist expertise en speciale apparatuur.

Het DOE Isotope-programma richt zich op de productie en distributie van isotopen met een tekort aan aanbod en een grote vraag, het onderhouden van de infrastructuur om dit te doen, en het uitvoeren van onderzoek om isotopen te produceren. Het produceert isotopen die particuliere bedrijven niet commercieel beschikbaar stellen.

Een uitzonderlijke kankerbestrijder

De productie van actinium-225 brengt de expertise van de nationale laboratoria naar een nieuw domein.

Actinium-225 heeft zo'n belofte omdat het een alfa-straler is. Alfa-stralers ontladen alfadeeltjes, dat zijn twee aan elkaar gebonden protonen en twee neutronen. Als alfadeeltjes een atoom verlaten, ze deponeren energie langs hun korte pad. Deze energie is zo hoog dat het bindingen in DNA kan verbreken. Deze schade kan het vermogen van kankercellen om te herstellen en te vermenigvuldigen vernietigen, zelfs tumoren doden.

"Alpha-stralers kunnen werken in gevallen waar niets anders werkt, " zei Ekaterina (Kate) Dadachova, een onderzoeker aan het University of Saskatchewan College of Pharmacy and Nutrition die het actinium-225, geproduceerd door DOE, heeft getest.

Echter, zonder een manier om kankercellen te targeten, alfa-stralers zouden net zo schadelijk zijn voor gezonde cellen. Wetenschappers hechten alfa-emitters aan een eiwit of antilichaam dat exact overeenkomt met de receptoren op kankercellen, zoals een slot in een sleutel passen. Als resultaat, de alfa-emitter hoopt zich alleen op op de kankercellen, waar het zijn destructieve deeltjes over een zeer korte afstand uitzendt.

"Als het molecuul correct is ontworpen en naar het doel zelf gaat, you kill only the cells that are around the targeted cell. You do not kill the cells that are healthy, " said Saed Mirzadeh, an ORNL researcher who began the initial effort to produce actinium-225 at ORNL.

Actinium-225 is unique among alpha emitters because it only has a 10-day half-life. (An isotope's half-life is the amount of time it takes to decay to half of its original amount.) In fewer than two weeks, half of its atoms have turned into different isotopes. Neither too long nor too short, 10 days is just right for some cancer treatments. The relatively short half-life limits how much it accumulates in people's bodies. Tegelijkertijd, it gives doctors enough time to prepare, administer, and wait for the drug to reach the cancer cells in patients' bodies before it acts.

Repurposing Isotopes for Medicine

While it took decades for medical researchers to figure out the chemistry of targeting cancer with actinium-225, the supply itself now holds research back. In 2013, the federal Food and Drug Administration (FDA) approved the first drug based on alpha emitters. If the FDA approves multiple drugs based on actinium-225 and its daughter isotope, bismuth-213, demand for actinium-225 could rise to more than 50, 000 millicuries (mCi, a unit of measurement for radioactive isotopes) a year. The current process can only create two to four percent of that amount annually.

"Having a short supply means that much less science gets done, " said David Scheinberg, a Sloan Kettering Institute researcher who is also an inventor of technology related to the use of actinium-225. (This technology has been licensed by the Sloan Kettering Institute at the Memorial Sloan Kettering Cancer Center to Actinium Pharmaceuticals, for which Scheinberg is a consultant.)

Part of this scarcity is because actinium is remarkably rare. Actinium-225 does not occur naturally at all.

Scientists only know about actinium-225's exceptional properties because of a quirk of history. In the 1960s, scientists at the DOE's Hanford Site produced uranium-233 as a fuel for nuclear weapons and reactors. They shipped some of the uranium-233 production targets to ORNL for processing. Those targets also contained thorium-229, which decays into actinium-225. 1994, a team from ORNL led by Mirzadeh started extracting thorium-229 from the target material. They eventually established a thorium "cow, " from which they could regularly "milk" actinium-225. In August 1997, they made their first shipment of actinium-225 to the National Cancer Institute.

Momenteel, scientists at ORNL "milk" the thorium-229 cow six to eight times a year. They use a technique that separates out ions based on their charges. Helaas, the small amount of thorium-229 limits how much actinium-225 scientists can produce.

Accelerating Actinium-225 Research

uiteindelijk, the Tri-Lab project team needed to look beyond ORNL's radioactive cow to produce more of this luminous substance.

"The route that looked the most promising was using high-energy accelerators to irradiate natural thorium, " said Cathy Cutler, the director of BNL's medical isotope research and production program.

Only a few accelerators in the country create high enough energy proton beams to generate actinium-225. BNL's Linear Accelerator and LANL's Neutron Science Center are two of them. While both mainly focus on other nuclear research, they create plenty of excess protons for producing isotopes.

The new actinium-225 production process starts with a target made of thorium that's the size of a hockey puck. Scientists place the target in the path of their beam, which shoots protons at about 40 percent the speed of light. As the protons from the beam hit thorium nuclei, they raise the energy of the protons and neutrons in the nuclei. The protons and neutrons that gain enough kinetic energy escape the thorium atom. In aanvulling, some of the excited nuclei split in half. The process of expelling protons and neutrons as well as splitting transforms the thorium atoms into hundreds of different isotopes – of which actinium-225 is one.

After 10 days of proton bombardment, scientists remove the target. They let the target rest so that the short-lived radioisotopes can decay, reducing radioactivity. They then remove it from its initial packaging, analyze it, and repackage it for shipping.

Then it's off to ORNL. Scientists there receive the targets in special containers and transfer them to a "hot cell" that allows them to work with highly radioactive materials. They separate actinium-225 from the other materials using a similar technique to the one they use to produce "milk" from their thorium cow. They determine which isotopes are in the final product by measuring the isotopes' radioactivity and masses.

Trials and Tribulations

Figuring out this new process was far from easy.

Eerst, the team had to ensure the target would hold up under the barrage of protons. The beams are so strong they can melt thorium – which has a melting point above 3, 000 degrees F. Scientists also wanted to make it as easy as possible to separate the actinium-225 from the target later on.

"There's a lot of work that goes into designing that target. It's really not a simple task at all, " said Cutler.

Volgende, the Tri-Lab team needed to set the beamlines to the right parameters. The amount of energy in the beam determines which isotopes it produces. By modeling the process and then conducting trial-and-error tests, they determined settings that would produce as much actinium-225 as possible.

But only time and testing could resolve the biggest challenge. While sorting actinium out from the soup of other isotopes was difficult, the ORNL team could do it using fairly standard chemical practices. What they can't do is separate out the actinium-225 from its longer-lived counterpart actinium-227. When the team ships the final product to customers, it has about 0.3 percent actinium-227. With a half-life of years rather than days, it could potentially remain in patients' bodies and cause damage for far longer than actinium-225 does.

To understand the consequences of the actinium-227 contamination, the Tri-Lab team collaborated with medical researchers, including Dadachova, to test the final product. After analyzing the material for purity and testing it on mice, the researchers found no significant differences between the actinium-225 produced using the ORNL and the accelerator method. The amount of actinium-227 was so miniscule that it "doesn't make any difference, " said Dadachova.

Lang en gelukkig?

Having resolved many of the biggest issues, the Tri-Lab project team is in the midst of working out the new process's details. They estimate they can provide more than 20 times as much actinium-225 to medical researchers as they were able to originally. Those researchers are now investigating what dosages would maximize effectiveness while minimizing the drug's toxicity. Tegelijkertijd, the national labs are pursuing upgrades to expand production to the level needed for a commercial drug. They're also working to make the entire process more efficient.

"Having a larger supply from the DOE is essential to expanding the trials to more and more centers, " said Scheinberg. With the Tri-Lab project ahead of schedule, it appears that the new production process for actinium-225 could lead to a better ending for more patients than ever before.