Bij vrijwel alle biochemische processen zijn enzymen betrokken die chemische reacties versnellen. Een onderzoeksteam van de Technische Universiteit van München (TUM) heeft nu voor het eerst het moleculaire mechanisme van het enzym AsqJ ontcijferd. Hun bevindingen kunnen nieuwe mogelijkheden bieden voor de productie van farmaceutisch actieve moleculen.

Zonder enzymen, de natuur zou tot stilstand komen. Deze minuscule moleculen versnellen biochemische reacties of maken ze in de eerste plaats mogelijk. Maar hoe gebeurt dit op moleculair niveau? "Het begrijpen van de exacte functie van enzymen is een van de grootste uitdagingen van de moderne biochemie, " zegt Ville Kaila, Hoogleraar Computational Biokatalyse aan de Technische Universiteit van München.

Het onderzoeksteam onder leiding van Ville Kaila en Michael Groll, Hoogleraar biochemie aan de Technische Universiteit van München, hebben, Voor de eerste keer, ontcijferde het mechanisme van het enzym aspoquinolone J (AsqJ), een dioxygenase dat koolstofbindingen met zuurstof activeert.

Het enzym AsqJ is bijzonder opwindend omdat het een cascade van chemische reacties katalyseert die uiteindelijk leiden tot de vorming van antibacteriële verbindingen. Het werd pas een paar jaar geleden ontdekt in de Aspergillus nidulans schimmel. De onderzoekers combineerden verschillende methoden om de geheimen van het enzym te ontdekken:Alois Bräuer en prof. Michael Groll gebruikten röntgenkristallografie om de driedimensionale atomaire structuur van het molecuul te bepalen. Sophie Mader en Ville Kaila gebruikten deze informatie vervolgens om kwantummechanische simulaties uit te voeren op hun biochemische processen.

"Onze berekeningen illustreren hoe het enzym de vorming van chinolon-alkaloïde katalyseert, " meldt Kaila. "Kleine details hebben verbazingwekkende effecten:een kleine verandering in het substraat, zoals het verwijderen van een kleine chemische groep, is voldoende om de reactie praktisch te stoppen."

Volgende, het team ontwierp computationeel een nieuwe variant van het enzym dat de vorming van chinolon-alkaloïden katalyseert met het gemodificeerde substraat. Dit nieuwe enzym werd experimenteel geproduceerd in bacteriën en getest op zijn functionaliteit. "De resultaten waren indrukwekkend:de verwachte reactie vond plaats na slechts enkele seconden, " herinnert Bräuer zich.

"Dit experiment toont aan dat onze methodologie werkt en ook geschikt is om de functionaliteit van andere enzymen op moleculair niveau weer te geven, ", zegt Ville Kaila. Enzymontwerp is nog steeds op een basisniveau, maar het heeft een enorm potentieel. In de toekomst, we zouden kunnen streven naar het computationeel ontwerpen van medicijnen, bijvoorbeeld.

"Het werk toont aan dat onze methodologie nauwkeurig is en ook zeer geschikt om de functionaliteit van andere enzymen op moleculair niveau te bestuderen, ", zegt Ville Kaila. Enzymontwerp is nog steeds fundamenteel onderzoek - maar het heeft een enorm potentieel. Een doel van toekomstig onderzoek zal zijn om enzymen in een computer te ontwerpen om, bijvoorbeeld, nieuwe medicijnen produceren.