Technologie heeft een enorme impact op ons dagelijks leven, tot op het cellulaire niveau in ons eigen lichaam. Chemici van Texas A&M University gebruiken het om te bepalen hoe lipiden met elkaar praten als ze interageren met membraaneiwitten. een van de primaire doelen voor het ontdekken van geneesmiddelen en mogelijke behandelingen voor een aantal verschillende ziekten.

Door gebruik te maken van hun technologische expertise om membraaneiwitten te "zien" terwijl ze interageren met verschillende lipiden, De onderzoeksgroep van de Texas A&M-chemicus Dr. Arthur Laganowsky heeft overtuigend bewijs gevonden dat deze eiwitten in staat zijn om hun eigen lipide-micro-omgevingen te rekruteren door middel van allotery, een biologisch fenomeen dat voor het eerst werd waargenomen in de jaren 1900 en geïdentificeerd in tal van biologische processen, inclusief cellulaire signalering, transcriptionele controle en ziekte.

Het werk van het team, vandaag (5 maart) gepubliceerd in Proceedings van de National Academy of Sciences en geleid door Texas A&M chemie postdoctorale onderzoekers Christopher Boone en John W. Patrick, laat zien dat allosterie zich uitstrekt tot lipide-membraan eiwitinteracties, waardoor deze eiwitten hun externe bindingsplaatsen kunnen veranderen om lipiden van verschillende typen te accepteren en nieuwe mogelijkheden te openen voor het ontwerpen en afleveren van farmaceutische geneesmiddelen.

Van bescherming tot communicatie

Beschermende membranen bevinden zich op het oppervlak van alle levende cellen en bevatten veel van de belangrijkste eiwitten van onze cellen, waarvan vele unieke en gespecialiseerde functies hebben, zoals het beveiligen van de lading die de cel in en uit gaat die nodig is voor celoverleving. Deze membranen bestaan ​​grotendeels uit lipiden, die zelf een sleutelrol spelen bij het handhaven van de integriteit van het membraan en ervoor zorgen dat deze gespecialiseerde membraaneiwitten goed functioneren.

"Van dit werk en ons vorige werk, het wordt steeds duidelijker dat membraaneiwitten buitengewoon gevoelig zijn voor de chemie van het lipide, " zegt Laganowsky. "Aangezien de samenstelling van de lipiden in de organen van het lichaam verschilt, begrijpen hoe de lipide-omgeving in deze gebieden de eiwitstructuur beïnvloedt, zal van cruciaal belang zijn om nieuwe mogelijkheden te openen voor farmaceutische geneesmiddelen die zijn ontworpen om te beïnvloeden hoe deze lipiden met elkaar binden."

Membraaneiwitten vormen een van de belangrijkste doelen voor de ontdekking van farmaceutische geneesmiddelen, met maar liefst 60 procent van de medicijnen op de huidige markt die erop zijn gericht vanwege hun integrale rol in cellulaire processen. De cruciale rol van lipiden bij het vouwen, structuur en functie van membraaneiwitten komt naar voren via meerdere onderzoeksrapporten en -bevindingen die de intieme rol blootleggen die lipide-eiwitinteracties spelen bij het beheersen van de eiwitstructuur en -functie.

"In een cel moleculaire interacties met moleculen worden benut om cellulaire processen uit te voeren, " legt Laganowsky uit. "Bijvoorbeeld, als je een chilipeper eet, je voelt een warm gevoel als gevolg van een molecuul in de peper dat zich bindt aan een specifiek membraaneiwit dat, beurtelings, roept deze reactie op. Op een vergelijkbare manier, onze studie heeft aangetoond dat het membraaneiwit de omringende lipide-omgeving kan beïnvloeden, en deze omgeving kan van invloed zijn, bijvoorbeeld, hoe moleculen worden waargenomen."

Belemmeringen voor een doorbraak

Membraaneiwitten voeren essentiële cellulaire functies uit, inclusief signalering en transport van moleculen door de bloed-hersendubbellaag, waar de meeste drugs het moeilijk mee hebben. Deze eiwitten zijn ingebed in de chemisch complexe lipide-omgeving van het biologische membraan, die unieke uitdagingen biedt bij het ontcijferen van de rollen die lipiden spelen bij het moduleren van de structuur en functie van membraaneiwitten.

Daten, technologie, of het ontbreken daarvan, was de belangrijkste belemmering voor dergelijke onderzoeken. Naast hun expertise in het gebruik van röntgenkristallografie om de atomaire structuur van eiwitten te bepalen, Laganowsky's laboratorium was een van de eersten in de VS die het gebruik van geavanceerde massaspectrometrie met inheemse ionenmobiliteit perfectioneerde - een techniek die hij hielp ontwikkelen als postdoctoraal onderzoeker aan de Universiteit van Oxford - die zijn groep in staat heeft gesteld de taallipiden en het membraan te ontcijferen eiwitten gebruiken om te communiceren. Door nieuw licht te werpen op hoe lipide-eiwit-interacties de binding van andere lipidentypen kunnen versterken of verzwakken, hun onderzoek verandert ons begrip van de structurele dynamiek van eiwitten op celmembraanniveaus en biedt nieuwe inzichten met de kracht om het ontwerp van geneesmiddelen te transformeren, ontwikkeling en levering.

"Er is een cruciale behoefte om onze fundamentele kennis op dit opkomende gebied uit te breiden door innovatieve benaderingen toe te passen en te ontwikkelen om op te helderen hoe lipiden de structuurfunctie van membraaneiwitten moduleren, " zegt Laganowsky. "Hiertoe, we blijven een aantal ionkanalen bestuderen, receptoren en andere soorten membraaneiwitten."

Wen Liu, Yang Liu en Xiao Cong, voormalige leden van Laganowsky's lab binnen het Texas A&M Health Science Center's Institute of Biosciences and Technology (IBT), ook meegewerkt aan het onderzoek, net als dr. Gloria Conover, een assistent-onderzoeker in de groep van Laganowsky sinds 2017.