Wetenschappers van het St. Jude Children's Research Hospital hebben vastgesteld hoe het ongeordende gebied van een eiwit dient als een moleculaire reostaat om de overleving van cellen te helpen reguleren.

Het overlevingsdrama speelt zich miljoenen keren per dag af in cellen door het hele lichaam. De resultaten hebben langetermijngevolgen voor de gezondheid en het welzijn van de mens, aangezien het bewakingssysteem de taak heeft om onnodige en ongewenste cellen te elimineren, waaronder kankercellen. Tot nu, echter, wetenschappers begrepen niet hoe het mechanisme dat bij dit proces betrokken is, de cellulaire omstandigheden bewaakt. De bevindingen verschijnen vandaag als een voorschot online publicatie in het tijdschrift Natuur Chemische Biologie .

Het onderzoek richtte zich op het Bcl-xL-eiwit, een lid van de Bcl-2-familie van eiwitten die celoverleving bevordert en geprogrammeerde celdood (apoptose) remt wanneer cellen gezond zijn. Eerder onderzoek van St. Jude toonde aan dat Bcl-xL celoverleving bevordert door de activiteit van p53 en andere eiwitten die apoptose aansturen te binden en te remmen. Bcl-xL wordt vaak tot overexpressie gebracht bij kanker om het natuurlijke vermogen van een cel om apoptose te ondergaan te voorkomen.

Voortbouwend op onderzoek van andere wetenschappers, St. Jude-onderzoekers hebben vastgesteld hoe een ongestructureerd of intrinsiek ongeordend gebied (IDR) in Bcl-xL meer flexibiliteit biedt voor het bewaken van de omstandigheden en het bepalen van het lot van de cel. Onderzoekers toonden aan dat, net als reostaten, kunnen worden aangepast om een ​​kamer te dimmen of op te fleuren in reactie op veranderende omstandigheden, de chemische modificatie, of aanpassing, van de Bcl-xL IDR verschuift de balans van het blokkeren naar het bevorderen van apoptose.

"Eiwitten omvatten vaak gestructureerde en ongestructureerde regio's, intrinsiek ongeordende regio's genoemd, " zei de corresponderende auteur Richard Kriwacki, doctoraat, een lid van de St. Jude afdeling structurele biologie. "Deze studie laat zien hoe een intrinsiek ongeordend gebied in een eiwit een regulerende rol kan spelen door te fungeren als een sensor voor wat er in de cellulaire omgeving gebeurt om apoptose te beperken of te bevorderen.

"Dit onderzoek verdiept ons begrip van een basismechanisme dat het lot van cellen regelt, " hij zei.

Onderzoekers gebruikten nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectroscopie en andere tests om te bepalen hoe wijziging van de IDR van het eiwit de overleving van cellen beïnvloedde.

Bijvoorbeeld, onderzoekers meldden dat het "aanpassen" van een aminozuur in de intrinsiek ongeordende Bcl-xL-lus door chemische aanhechting van een fosfaatgroep - vergelijkbaar met het aanpassen van de regelknop van een reostaat - apoptose aanmoedigde. Een dergelijke tagging wordt fosforylering genoemd. De fosfaatgroep bevordert de binding van de IDR aan de p53-bindingsplaats op Bcl-xL. De interactie blokkeert niet alleen p53-binding, maar NMR-resultaten lieten zien dat het ook de Bcl-xL-binding van BH3-eiwitten vervormt en verzwakt, die, samen met p53, apoptose kan veroorzaken.

"NMR-spectroscopie gaf inzicht dat essentieel was voor het begrijpen van het mechanisme dat helpt bij het beheersen van beslissingen over het lot van cellen, " zei Kriwacki. "De beelden op atomair niveau van NMR stelden ons in staat om te volgen hoe modificatie van het intrinsiek ongeordende gebied van Bcl-xL leidde tot verhoogde niveaus van pro-apoptotische eiwitten (p53- en BH3-eiwitten) om geprogrammeerde celdood te stimuleren.

"De evolutie van interne IDR's binnen Bcl-xL en Bcl-2 stelt de eiwitten in staat flexibel te reageren op diverse apoptotische signalen, hun regulerende functies verfijnen, " zei hij. "Wijzigingen van de intrinsiek ongeordende regio's, als reactie op verschillende stressoren in de omgeving, zijn een middel om de anti-apoptotische activiteit van Bcl-xL en Bcl-2 af te stemmen op veranderende cellulaire omstandigheden."

Bijvoorbeeld, chemotherapeutische middelen bevorderen de fosforylering van de IDR van Bcl-2 en versterken de celdood. "Dit benadrukt hoe het soort regelgevende verfijning dat in dit artikel wordt beschreven een rol speelt bij de behandeling van kanker, ' zei Kriwacki.