Wetenschappers van Heptares Therapeutics hebben de eerste röntgenkristalstructuur met hoge resolutie van de complement-C5a-receptor (een aan G-eiwit gekoppelde receptor, GPCR) die een allosterische antagonist met een klein molecuul bindt.

De bevindingen, gepubliceerd in Natuur vandaag, onthullen de locatie van een nieuwe allosterische bindingsplaats buiten de transmembraan helixbundel en verschaffen inzicht in de mechanismen waarmee kleine moleculen interageren met de receptor en deze moduleren. Dit onderzoek benadrukt verder het potentiële belang en de waarde van op structuur gebaseerde methoden om het ontwerp mogelijk te maken van selectieve en geoptimaliseerde kleine moleculen die gericht zijn op GPCR's voor de behandeling van een reeks ziekten.

De C5a-receptor (C5a anafylatoxine chemotactische receptor 1, ook bekend als CD88) speelt een sleutelrol in de aangeboren immuunrespons. Het maakt deel uit van het complementsysteem, een cruciaal onderdeel van de reactie van de gastheer op infectie en weefselbeschadiging. Activering van de complementcascade genereert anafylatoxinen, inclusief het glycoproteïne C5a, die een pro-inflammatoir effect uitoefent via de C5a-receptor.

Remmers van het complementsysteem zijn van belang als potentiële geneesmiddelen voor de behandeling van ziekten, waaronder sepsis, reumatoïde artritis (RA), Ziekte van Crohn en ischemie-reperfusie verwondingen. Meer recentelijk is een rol van C5a bij neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer geïdentificeerd. C5a speelt ook een rol bij kanker door acties op tumorcellen, angiogenese en regulatie van de immuuncellen in de micro-omgeving van de tumor. Peptide-antagonisten op basis van het C5a-ligand zijn geëvalueerd in klinische onderzoeken bij psoriasis en RA, deze peptiden vertoonden echter problemen met activiteit buiten het doel, productie kosten, potentiële immunogeniciteit en slechte orale biologische beschikbaarheid.

Fiona Marshall, hoofd wetenschappelijk directeur van Heptares en Sosei, zei, "Ons vermogen om de structuren van GPCR's met hoge definitie te bepalen, naast onze andere op structuren gebaseerde technologieën en expertise voor het ontwerpen van geneesmiddelen, biedt een unieke kans om hoogwaardige maar moeilijke doelen aan te pakken. Met de C5a-receptor, deze capaciteiten en de inzichten die ze genereren, bieden kansen om nieuwe en selectieve therapieën te ontwerpen om gebieden met een duidelijke medische behoefte aan te pakken."