Cholera is een verwoestende ziekte voor miljoenen mensen wereldwijd, voornamelijk in ontwikkelingslanden, en het dominante type cholera van tegenwoordig is van nature resistent tegen één type antibioticum dat gewoonlijk als laatste redmiddel wordt gebruikt.

Onderzoekers van de Universiteit van Georgia hebben nu aangetoond dat het enzym dat de El Tor-familie van V. cholerae resistent tegen die antibiotica heeft een ander werkingsmechanisme dan alle vergelijkbare eiwitten die tot nu toe in bacteriën zijn waargenomen. Door dat mechanisme te begrijpen, kunnen onderzoekers beter de uitdaging aangaan die het biedt in een wereld met toenemende antibioticaresistentie. De resultaten van dit onderzoek zijn gepubliceerd in het nummer van 22 december van de Tijdschrift voor biologische chemie .

Kationische antimicrobiële peptiden, of CAMP's, worden van nature geproduceerd door bacteriën en door het aangeboren immuunsysteem van dieren en worden ook gesynthetiseerd voor gebruik als laatstelijnsgeneesmiddelen. Cholerastammen worden resistent tegen CAMP's door de celwand van de bacterie chemisch te verhullen, voorkomen dat CAMP's zich binden, het verstoren van de muur en het doden van de bacterie. Het onderzoeksteam van M. Stephen Trent in Georgia had eerder aangetoond dat een groep van drie eiwitten deze modificatie uitvoerde en de functies van twee van de eiwitten ophelderde. Het team rapporteerde de rol van het derde eiwit - het ontbrekende stuk in het begrijpen van CAMP-resistentie - in het nieuwe artikel.

Voormalig afgestudeerde student Jeremy Henderson leidde een onderzoeksproject waaruit bleek dat dit enzym, AlmG, hecht glycine, de kleinste van de aminozuren, aan lipide A, een van de componenten van het buitenmembraan van de bacteriële cel. Deze modificatie verandert de lading van de lipide A-moleculen, voorkomen dat CAMP's zich binden.

Lipide A-modificatie is een afweermechanisme dat wordt waargenomen bij andere bacteriën, maar gedetailleerde biochemische karakterisering van AlmG toonde aan dat de manier waarop dit proces plaatsvond bij cholera uniek was.

"In de loop van ons werk werd duidelijk dat hoe [dit enzym] de functionaliteit van het schild verbetert, heel anders is dan zou worden verwacht op basis van wat we weten over groepen enzymen die er hetzelfde uitzien, ' zei Henderson.

AlmG is anders gestructureerd dan andere lipide A-modificerende enzymen, met een andere actieve site die verantwoordelijk is voor het uitvoeren van de wijziging. In aanvulling, AlmG kan één of twee glycines toevoegen aan hetzelfde lipide A-molecuul, wat ook niet is waargenomen bij andere bacteriën. "Het opent gewoon de deur voor deze werking met een heel ander mechanisme dan wat in de literatuur is beschreven voor verwante eiwitten, ' zei Henderson.

Genen die coderen voor determinanten van antibioticaresistentie kunnen zich verspreiden tussen verschillende soorten bacteriën, dus het unieke mechanisme van CAMP-geneesmiddelresistentie in V. cholerae is van potentiële zorg als het springt naar bacteriën die al resistent zijn tegen eerstelijnsgeneesmiddelen. "Het beschermingsniveau dat door deze specifieke wijziging in Vibrio cholerae wordt verleend, maakt het tot een klasse apart, ' zei Henderson.