tumoren, ontstekingen en aandoeningen van de bloedsomloop verstoren plaatselijk het zuur-base-evenwicht van het lichaam. Deze veranderingen in pH-waarde kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt om het succes van kankerbehandelingen te verifiëren. Tot nu toe, echter, er is geen beeldvormingsmethode geweest om dergelijke veranderingen bij patiënten zichtbaar te maken. Nu heeft een team van de Technische Universiteit van München (TUM) een pH-sensor ontwikkeld die pH-waarden zichtbaar maakt door middel van magnetische resonantie beeldvorming (MRI) - in een niet-invasieve, stralingsvrije manier.

Vier jaar geleden, tijdens een magnetisch resonantie-experiment met tumorcellen, TUM-fysicus Dr. Franz Schilling vond signalen van een molecuul dat zeer gevoelig was voor pH-veranderingen. het molecuul, dat in latere onderzoeken werd geïdentificeerd als zymonzuur, zou een belangrijke rol kunnen spelen in de toekomst van medische beeldvorming. Als biosensor voor pH-waarden, het zou inzichten in het lichaam kunnen verschaffen die in het verleden onmogelijk waren.

"Een geschikte pH-beeldvormingsmethode zou het mogelijk maken om abnormale veranderingen in weefsel en met name metabolische processen van tumoren te visualiseren, " legt Franz Schilling uit. Gebieden rond tumoren en ontstekingen zijn meestal iets zuurder dan gebieden rond gezond weefsel, een fenomeen dat mogelijk verband houdt met de agressiviteit van tumoren. Schilling ziet verdere potentiële toepassingen in behandelingsprognoses:"pH-waarden zijn ook interessant als het gaat om het evalueren van de effectiviteit van tumorbehandelingen. Zelfs voordat een succesvol behandelde tumor begint te krimpen, zijn stofwisseling en daarmee de pH-waarde van de omgeving kan veranderen. Een geschikte pH-beeldvormingsmethode zou in een veel eerder stadium aangeven of de juiste aanpak is gekozen."

Schilling is nu directeur van de werkgroep voor Preklinische Beeldvorming en Medische Fysica van de Kliniek en Polikliniek voor Nucleaire Geneeskunde in de TUM Klinikum rechts der Isar. In de afgelopen jaren, heeft hij samen met collega's van de faculteiten Natuurkunde, Chemie en geneeskunde om zymonzuur als biosensor te onderzoeken. In het journaal Natuurcommunicatie het team beschrijft hoe het kan worden gebruikt om de pH-waarden in de lichamen van kleine dieren betrouwbaar weer te geven.

MRI-beeldvorming met tijdsdruk

Om pH-waarden zichtbaar te maken met behulp van zymonzuur, het molecuul wordt in het lichaam geïnjecteerd en vervolgens wordt een MRI-onderzoek (magnetic resonance imaging) van het objectweefsel gemaakt. In sterk vereenvoudigde termen:in een sterk magnetisch veld, radiogolven prikkelen de kernspins van het zymonzuur tot oscillatie. De reacties van de kernen worden vervolgens geregistreerd. Deze gegevens worden gebruikt om frequentiespectra te berekenen die op hun beurt informatie geven over de chemische eigenschappen van de moleculaire omgeving van de kernen. uiteindelijk, de pH-waarde op elke onderzochte locatie in het weefsel kan worden weergegeven op basis van pH-afhankelijke moleculaire veranderingen in het zymonzuur.

Zymonzuur moet worden gemarkeerd met koolstof 13 om zichtbaar te zijn in MRI-beelden. Dit betekent dat de moleculen koolstof 13-atomen (13C) bevatten in plaats van "normale" koolstof-12-atomen. Maar op deze manier gemarkeerd zymonzuur is nog steeds niet meetbaar:het MRI-signaal is te zwak. “We gebruiken daarom een ​​relatief nieuwe methode, hyperpolarisatie, " legt Stephan Düwel uit, natuurkundige en eerste auteur van de studie. "We gebruiken een speciaal apparaat om de polarisatie van elektronen over te brengen naar de 13C-atoomkernen met behulp van microgolven bij zeer lage temperaturen, wat resulteert in een MRI-signaal tot 100, 000 keer sterker." Vervolgens wordt een hete vloeistof gebruikt om het zymonzuur snel weer op kamertemperatuur te brengen.

Na dit, de wetenschappers moeten snel handelen. De biosensor wordt intraveneus in het organisme geïnjecteerd, dan moet de MRI-scan direct worden gemaakt:het duurt slechts 60 seconden voordat het signaalversterkende effect van de hyperpolarisatie weer is uitgewerkt. "We werken momenteel aan het uitbreiden van dit tijdvenster, " zegt Düwel. "Aan de ene kant, we proberen de MRI-eigenschappen van zymonzuur te verbeteren met de juiste aanpassingen aan het molecuul; Anderzijds, we zoeken naar andere pH-gevoelige moleculen, " legt biochemicus Christian Hundshammer uit, tweede auteur van de studie.

Voordelen in vergelijking met andere benaderingen

Franz Schilling en zijn team zijn erin geslaagd aan te tonen dat hun methode gevoelig genoeg is om medisch relevante pH-waardeveranderingen in het organisme weer te geven. Met zymonzuur is het bovendien mogelijk om specifiek de pH-waarde buiten het celmembraan te onderzoeken:Bij andere biosensoren is het vaak niet duidelijk of gemeten veranderingen binnen of buiten de cel plaatsvinden (intracellulair of extracellulair). Dit is belangrijk omdat de intracellulaire waarde meestal stabiel is, terwijl veranderingen in de stofwisseling een veel grotere invloed hebben op de extracellulaire waarde.

In tegenstelling tot optische methoden, die beperkt zijn tot oppervlakkige penetratie in het lichaam vanwege de lage transparantie van weefsel, er zijn geen beperkingen aan de penetratiediepte voor MRI. Verder is aangetoond dat zymonzuur niet toxisch is in de concentraties die gebruikt worden bij kleine dieren en ook in lage concentraties wordt aangemaakt als bijproduct van de metaboliet pyrodruivenzuur die in het lichaam aanwezig is.

"Wij geloven dat zymonzuur een veelbelovende biosensor is voor toepassingen bij patiënten, " zegt Franz Schilling. Voorlopig echter, aanvullende preklinische studies zijn gepland om de voordelen van deze nieuwe beeldvormende biomarker in vergelijking met conventionele methoden vast te stellen en om de ruimtelijke resolutie van pH-beeldvorming verder te verbeteren.