Malariabehandelingsresistentie kan worden vermeden door te bestuderen hoe resistentie evolueert tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen, volgens een nieuw artikel gepubliceerd in Cel Chemische Biologie .

In een onderzoek onder leiding van het laboratorium van Tony Holder in de Crick en het satellietlab van Ed Tate in de Crick en zijn laboratorium aan het Imperial College London, wetenschappers genereerden malariaparasieten die resistent waren tegen een veelbelovende nieuwe klasse kandidaat-antimalariamiddelen. Door de structurele veranderingen achter de weerstand te analyseren, ze identificeerden nieuwe verbindingen die immuun waren voor dit resistentiemechanisme.

Hun bevindingen zouden de basis kunnen vormen van de volgende generatie combinatietherapieën, die dringend nodig zijn om de opkomende wijdverbreide resistentie tegen bestaande behandelingen tegen te gaan.

"Evolutionaire weerstand tegen eerstelijnsbehandeling is onvermijdelijk, het is slechts een kwestie van tijd, " zegt Tony Holder, Groepsleider bij de Crick en senior auteur van het papier. "Door resistentiestudies mee te nemen in het vroege medicijnontwerp, kunnen we de komende jaren vrijwaren van weerstand. In plaats van op de achterste voet te staan, we kunnen weerstand plannen en voorkomen."

Interdisciplinaire wetenschap

Malaria blijft een van de meest verwoestende infectieziekten ter wereld, die elk jaar honderdduizenden levens eisen. Het team ging op zoek naar resistentiemechanismen in de dodelijkste malariaparasiet, Plasmodium falciparum.

In P. falciparum, het 'NMT'-enzym is van vitaal belang voor een reeks functies, waaronder het binnendringen van menselijke rode bloedcellen, waar de parasieten zich delen en vermenigvuldigen. Er worden momenteel verbindingen ontwikkeld die dit enzym blokkeren in de hoop dat ze de basis kunnen vormen voor nieuwe medicijnen tegen malaria.

In dit onderzoek, het team ontdekte natuurlijke resistentie in sommige P. falciparum-parasieten in het laboratorium na slechts een paar weken na toediening van NMT-remmers. Door de genetische samenstelling van de resistente en niet-resistente stammen te vergelijken, ze konden een kleine mutatie detecteren. Met behulp van genbewerking, ze bevestigden dat de mutatie verantwoordelijk was voor de verworven resistentie.

Met behulp van röntgenkristallografie, de onderzoekers visualiseerden de structurele verandering veroorzaakt door de mutatie. Gebruik makend van expertise in de Crick-GSK LinkLabs, het team gebruikte deze structurele inzichten om verbindingen te identificeren die zich richten op een ander deel van het parasiet NMT-enzym, en dus hetzelfde weerstandsmechanisme ontwijken..

"Met een interdisciplinaire benadering, we waren in staat om verbindingen te identificeren die resistentie tegen parasieten omzeilen, waardoor ze ideale kandidaten zijn voor een mogelijke combinatietherapie tegen malaria, " legt Anja Schlott uit, gezamenlijke Crick/Imperial Ph.D. student en eerste auteur van de paper.

Bredere implicaties

Hoewel de studie gericht was op de malariaparasiet P. falciparum, NMT-remmers - en het potentieel voor resistentie - zijn ook relevant voor een breed scala aan parasieten en schimmels. Het identificeren van combinaties van verbindingen die naast NMT-remmers kunnen werken, zal een belangrijke stap zijn om de evolutie van resistentie bij tal van infectieziekten te bestrijden.

"Onze benadering van het bestuderen van resistentiemechanismen tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen heeft verreikende toepassingen in de medische wetenschap, inclusief het overwinnen van resistentie tegen chemotherapie bij kanker", zegt Ed Tate, Hoogleraar Chemische Biologie aan het Imperial College London, die een satellietlab runt in de Crick, en senior auteur van het artikel.

"Het project is alleen mogelijk gemaakt dankzij een unieke combinatie van expertise, waaronder parasitologie, chemische biologie en medicijnontdekking van al onze medewerkers."