Breuken in het DNA, ook wel DNA-schade genoemd, kunnen optreden als gevolg van verschillende factoren, zoals blootstelling aan straling, oxidatieve stress en fouten tijdens DNA-replicatie. Cellen hebben verschillende mechanismen ontwikkeld om deze breuken te herstellen en de genomische stabiliteit te behouden. Hier zijn de belangrijkste mechanismen die betrokken zijn bij DNA-reparatie:

1. Niet-homologe eindverbinding (NHEJ) :

- Dit is een relatief snelle en foutgevoelige reparatieroute die gebroken DNA-uiteinden rechtstreeks verbindt zonder gebruik te maken van een sjabloon.

- NHEJ is vooral belangrijk bij het repareren van dubbelstrengsbreuken (DSB's) die optreden tijdens V(D)J-recombinatie, een proces dat diversiteit in antilichamen en T-celreceptoren genereert.

- Belangrijke eiwitten die betrokken zijn bij NHEJ zijn onder meer het Ku70/Ku80-heterodimeer, DNA-PKcs, Artemis en het XRCC4-Ligase IV-complex.

2. Homologe recombinatie (HR) :

- HR is een preciezere reparatieroute die een homologe DNA-sequentie als sjabloon gebruikt om beschadigd DNA nauwkeurig te repareren.

- HR speelt een cruciale rol bij het repareren van DSB's tijdens DNA-replicatie en als reactie op DNA-schade veroorzaakt door ioniserende straling.

- Belangrijke eiwitten die betrokken zijn bij HR zijn onder meer het MRN-complex (Mre11, Rad50, NBS1), BRCA1, BRCA2, RAD51 en verschillende DNA-polymerasen en helicasen.

3. Basis-excisieherstel (BER) :

- BER is een route die beschadigde of gewijzigde individuele basen in DNA repareert.

- Het omvat de verwijdering van beschadigde basen door specifieke DNA-glycosylasen, gevolgd door de vervanging van de uitgesneden base door een correct nucleotide door DNA-polymerase en ligase.

4. Nucleotide-excisieherstel (NER) :

- NER is een route die omvangrijke DNA-laesies verwijdert, zoals die veroorzaakt door ultraviolette (UV) straling, die de DNA-structuur kan vervormen.

- NER omvat de herkenning van de beschadigde plaats door specifieke eiwitten, gevolgd door de excisie van een kort stukje DNA dat de laesie bevat en daaropvolgende DNA-reparatiesynthese.

5. Mismatch-reparatie (MMR) :

- MMR detecteert en corrigeert fouten die optreden tijdens DNA-replicatie, waardoor de betrouwbaarheid van nieuw gesynthetiseerd DNA wordt gegarandeerd.

- MMR-eiwitten, waaronder MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2, identificeren niet-overeenkomende basenparen of kleine insertie-/deletielussen en initiëren het reparatieproces.

Deze DNA-reparatiemechanismen werken samen om de integriteit en stabiliteit van het genoom te behouden. Disfunctioneel DNA-herstel kan leiden tot genomische instabiliteit, die gepaard gaat met verschillende ziekten, waaronder kanker en neurodegeneratieve aandoeningen.