Eiwitten die een cruciale rol spelen bij het reguleren van dag-nachtcycli en de timing van biologische processen functioneren ook als een vitale verdediging tegen DNA-schade in de huid, volgens een nieuwe studie van de Northwestern University.

Uit het onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications, bleek dat de circadiane klokeiwitten REV-ERBα (en REV-ERBβ) belangrijke regulatoren zijn van DNA-reparatie, met name via de niet-homologe end join (NHEJ) route.

"Circadiaanse ritmes zijn cruciaal voor veel aspecten van de menselijke fysiologie, waaronder slaap-waakcycli, hormoonregulatie en metabolisme", zegt hoofdauteur Richard Schwartzentruber, een afgestudeerde student in het laboratorium van Northwestern's Dr. Joseph Takahashi, Charles E. en Susan T. . Harris Professor bij de afdeling Neurobiologie en directeur van het Center for Sleep and Circadian Biology.

"Onze bevindingen onthullen een volledig onverwacht verband tussen circadiane ritmes en de reactie van het lichaam op DNA-beschadigende stoffen zoals UV-licht, de belangrijkste milieuoorzaak van huidkanker," zei hij.

Circadiaanse ritmes zijn interne lichaamsklokken die veel fysiologische en gedragsmatige processen reguleren gedurende cycli van ongeveer 24 uur. De verstoringen van deze interne klokken die door het moderne leven worden veroorzaakt, zoals ploegendienst en jetlag, zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op kanker bij de mens.

Al meer dan 40 jaar weten onderzoekers dat verstoorde circadiane ritmes, in de vorm van mutaties of een veranderde functie van circadiane klokgenen, in verband worden gebracht met tekortkomingen in het DNA-herstel en een verhoogd risico op kanker. De onderliggende redenen waren echter niet duidelijk.

"Ons onderzoek werd aanvankelijk geïnspireerd door het verband tussen verstoorde circadiane ritmes en kanker", aldus Schwartzentruber. "We wilden begrijpen hoe het verlies van de circadiane klokfunctie, met name van de REV-ERB-eiwitten, zou kunnen leiden tot verhoogde niveaus van DNA-schade en de vorming van huidkanker in diermodellen zou kunnen bevorderen."

Om dit te onderzoeken gebruikten de onderzoekers muizen met specifieke circadiane klok-genmutaties die de omstandigheden nabootsen die worden waargenomen bij menselijke kankers. Ze ontdekten dat muizen zonder REV-ERBα of REV-ERBβ een verminderd DNA-herstel hadden en een verhoogde gevoeligheid voor DNA-beschadigende stoffen zoals ultraviolette (UV) straling, een bekende oorzaak van huidkanker.

Verdere analyse onthulde dat de verminderde DNA-reparatiecapaciteit bij REV-ERB-deficiënte muizen te wijten was aan de ontregeling van de NHEJ-route, een cruciaal systeem in de cel dat beschadigd DNA repareert.

Om de cellulaire en moleculaire mechanismen die aan deze verbinding ten grondslag liggen beter te begrijpen, isoleerden en bestudeerden de onderzoekers vervolgens huidcellen van de muizen. Ze gebruikten geavanceerde beeldvormingshulpmiddelen en moleculair-biologische technieken om DNA-schade en herstel in deze cellen te meten.

"We ontdekten dat REV-ERBα specifiek wordt gerekruteerd op plaatsen met DNA-schade in huidcellen", aldus Schwartzentruber. "REV-ERBα lijkt een essentiële rol te spelen bij het bevorderen van het DNA-reparatieproces als reactie op DNA-beschadigende stoffen."

De onderzoekers valideerden deze bevindingen ook in menselijke huidcellen, wat aantoont dat de DNA-reparatiebevorderende functie van REV-ERB-eiwitten behouden blijft tussen muizen en mensen.

"Onze studie levert het eerste moleculaire bewijs dat REV-ERB-eiwitten cruciaal zijn voor DNA-herstel in de huid", aldus Schwartzentruber. "Wij geloven dat dit het verband zou kunnen verklaren tussen verstoorde circadiane ritmes en het verhoogde risico op kanker bij mensen."

Het begrijpen van de rol van circadiane klokeiwitten bij DNA-reparatie zou kunnen leiden tot nieuwe strategieën om de effecten van verstoorde circadiane ritmes te verzachten of tot de ontwikkeling van DNA-reparatiebevorderende medicijnen gemodelleerd naar REV-ERB's.

"Deze bevindingen onthullen een belangrijke nieuwe dimensie van de circadiane biologie en suggereren potentiële therapeutische wegen voor het bevorderen van DNA-herstel en het voorkomen van huidkanker," zei Takahashi.