Epigenetica is de studie van hoe erfelijke veranderingen in genexpressie plaatsvinden zonder veranderingen in de DNA-sequentie zelf. Een belangrijk epigenetisch mechanisme is histonmodificatie, waarbij chemische groepen worden toegevoegd of verwijderd aan histoneiwitten waar het DNA omheen wikkelt. Dit kan de structuur van het chromatine veranderen, wat invloed heeft op de manier waarop genen tot expressie worden gebracht.

HAT's (histone acetyltransferasen) zijn enzymen die acetylgroepen aan histonen toevoegen, wat leidt tot een ontspanning van de chromatinestructuur en verhoogde genexpressie. De structuur en het mechanisme van HAT's worden nog niet volledig begrepen, waardoor ons vermogen wordt beperkt om medicijnen te ontwikkelen die zich op deze enzymen richten voor therapeutische doeleinden.

In deze baanbrekende studie gebruikten wetenschappers een combinatie van cryo-elektronenmicroscopie en moleculaire modellering om de 3D-structuur van het gist NuA4 HAT-complex, een van de best bestudeerde HAT-complexen, te bepalen. De structuur onthulde een opmerkelijk complexe architectuur met meerdere eiwitsubeenheden gerangschikt in een wenteltrapachtige formatie.

De studie biedt belangrijke inzichten in het mechanisme van HATs en laat zien hoe verschillende subeenheden bijdragen aan substraatherkenning, katalyse en regulatie. Het gedetailleerde structurele begrip van het NuA4 HAT-complex opent nieuwe wegen voor de ontwikkeling van kleine moleculen die de HAT-activiteit moduleren, met potentiële toepassingen in kankertherapie en andere ziekten waarbij epigenetische ontregeling een rol speelt.

De bevindingen benadrukken ook de kracht van cryo-elektronenmicroscopie bij het bestuderen van grote en dynamische macromoleculaire complexen die betrokken zijn bij epigenetische regulatie, wat de weg vrijmaakt voor verdere ontdekkingen in dit opwindende onderzoeksgebied.