Science >> Wetenschap >  >> Biologie

Inzicht in cellulaire transcriptiereacties op zuurstofgebrek

Credit:Credit:Brianna Monroe

Een multiproteïnecomplex is essentieel voor het reguleren van cellulaire reacties op zuurstofgebrek, een belangrijk kenmerk van kanker, volgens een onderzoek van Northwestern Medicine gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences .



Hypoxie, wanneer cellen geen zuurstof meer hebben, is een belangrijk kenmerk van kanker en andere ziekten, waaronder artritis. Hoewel het bekend is dat zuurstofgebrek de manier verandert waarop cellen DNA tot expressie brengen, zijn de betrokken moleculaire mechanismen nog niet goed begrepen, aldus Ali Shilatifard, Ph.D., de voorzitter en Robert Francis Furchgott hoogleraar Biochemie en Moleculaire Genetica, die senior auteur was. van de studie.

"Ons eerdere baanbrekende werk heeft aangetoond dat translocaties geassocieerd met menselijke leukemie geassocieerd zijn met een gen dat de snelheid van transcriptie-verlenging in zoogdiercellen reguleert", zegt Shilatifard, tevens directeur van het Simpson Querrey Institute for Epigenetics. "Verder onderzoek heeft uitgewezen dat de beheersing van de verlenging van de transcriptie een belangrijke stap in de regelgeving is en dat deze verstoring kanker en andere ziekten, waaronder veroudering, veroorzaakt."

In de studie probeerden Shilatifard, tevens leider van het Cancer Epigenetics and Nuclear Dynamics Program aan het Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center van de Northwestern University, en de andere onderzoekers te begrijpen hoe cellen transcriptioneel reageren op zuurstofgebrek.

Credit:Brianna Monroe

Eerst zuiverden de wetenschappers RNAPII, een multiproteïnecomplex dat een rol speelt bij het transcriberen van DNA, uit colorectale kankercellen die onder hypoxie waren gekweekt. Vervolgens voerden ze op massaspectrometrie gebaseerde proteomische analyses uit en vonden een verhoogde expressie van het BRD4-bevattende CDK9-complex, een multi-eiwitcomplex waarvan bekend is dat het de verlenging van de transcriptie reguleert.

Door het BRD4-bevattende CDK9-complex in gekweekte cellen aan te pakken, ontdekten de wetenschappers dat de celreacties op zuurstofgebrek ook verminderden.

De bevindingen identificeren het BRD4-bevattende CDK9-complex als een belangrijke speler in de manier waarop cellen reageren op zuurstofgebrek en bieden potentiële therapeutische doelen voor de behandeling van kanker en andere ziekten zoals artritis.

"Met deze studie hebben we een nieuw potentieel therapeutisch doelwit gevonden dat kan worden gebruikt om hypoxie aan of uit te zetten via BRD4", zegt Marta Iwanaszko, Ph.D., onderzoeksassistent-professor Biochemie en Moleculaire Genetica en co-auteur van het boek studeren.

"Dit is erg belangrijk omdat het aanpakken van hypoxie tot nu toe niet zo succesvol was. Dit geeft ons een andere manier om ons te richten op dit zeer belangrijke transcriptieprogramma dat bij veel ziekten wordt aangetroffen en veel voorkomt bij vooral solide tumoren."

Voortbouwend op deze ontdekking zullen leden van het Shilatifard-laboratorium werken aan het identificeren van andere factoren die bepaalde overlevingsbevorderende routes reguleren en hoe deze routes functioneren onder kankergerelateerde stressoren, zei Shimaa Soliman, Ph.D., een postdoctoraal onderzoeker en de eerste auteur van het onderzoek in het Shilatifard-laboratorium.

"Ik denk dat we op weg zijn om nieuwe epigenetische factoren en co-activatoren te ontdekken die een specifieke subset van hypoxieresponsgenen kunnen reguleren", aldus Soliman.

"We zijn erg geïnteresseerd in het identificeren van routes die onafhankelijk van de route in dit onderzoek werken om beter te begrijpen hoe bepaalde genen kunnen worden aangezet bij hypoxie."

Meer informatie: Shimaa Hassan AbdelAziz Soliman et al, Transcriptionele verlengingscontrole van hypoxische respons, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2321502121

Journaalinformatie: Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen

Aangeboden door Northwestern University