We gaan allemaal uit van een enkele cel, de bevruchte eicel. Vanuit deze cel krijgt via een proces van celdeling, celdifferentiatie en celdood een mens vorm, die uiteindelijk bestaat uit meer dan 37 biljoen cellen in honderden of duizenden verschillende celtypes.

Hoewel we veel aspecten van dit ontwikkelingsproces in grote lijnen begrijpen, kennen we niet veel van de details.

Een beter begrip van hoe een bevruchte eicel in biljoenen cellen verandert om een ​​mens te vormen, is vooral een wiskundige uitdaging. Wat we nodig hebben, zijn wiskundige modellen die kunnen voorspellen en laten zien wat er gebeurt.

Het probleem is dat we er nog geen hebben.

In engineering zijn wiskundige en computermodellering nu cruciaal - een vliegtuig wordt getest in computersimulaties lang voordat het eerste prototype zelfs maar is gebouwd. Maar biotechnologie vertrouwt nog steeds grotendeels op een combinatie van vallen en opstaan ​​- en serendipiteit - om nieuwe behandelingen en therapieën te bedenken.

Dit gebrek aan wiskundige modellen is dus een belangrijk knelpunt voor biotechnologie. Maar de jonge discipline synthetische biologie, waar een wiskundig model zeer nuttig zou zijn om de potentiële effectiviteit van nieuwe ontwerpen te begrijpen, is cruciaal, of het nu gaat om medicijnen, apparaten of synthetische weefsels.

Dit is de reden waarom wiskundige modellen van cellen, vooral van hele cellen, algemeen worden beschouwd als een van de grote wetenschappelijke uitdagingen van deze eeuw.

Maar boeken we vooruitgang? Het korte antwoord is ja, maar we moeten soms achteruit kijken om vooruit te gaan.

In de jaren vijftig beschreef de Britse bioloog en wiskundige Conrad Hal Waddington celontwikkeling als een knikker die door een heuvelachtig landschap rolt. De valleien komen overeen met cellen die typen worden - huid, botten, zenuwcellen - en de heuvels die de valleien verdelen komen overeen met kruispunten in het ontwikkelingsproces, waar het lot van een cel wordt gekozen.

Tegen de tijd dat het marmer op de bodem van de vallei tot rust komt, is het een gespecialiseerde cel met een gedefinieerde functie geworden.

"Keuze" is hier een vage term en verwijst naar de veelheid van intracellulaire moleculaire processen die ten grondslag liggen aan cellulaire functie en gedrag.

Bij mensen kunnen zo'n 22.000 genen en hun producten de cellulaire dynamiek beïnvloeden. Ter vergelijking:in bacteriën is het aantal genen veel kleiner:Escherichia coli, het belangrijkste bacteriële modelorganisme, heeft ongeveer 4.500 genen die invloed hebben op hoe deze cel reageert op de omgeving.

Het door Waddington beschreven landschap van heuvels en valleien probeert de gezamenlijke actie van deze duizenden genen, die de vorm, de hobbels, het aantal valleien en heuvels en andere aspecten van het landschap beïnvloeden, samen te vatten en te vereenvoudigen.

Nu blijkt dat Waddingtons landschap meer is dan alleen een metafoor. Het kan worden gekoppeld aan wiskundige beschrijvingen.

We identificeren de valleibodems met stabiele toestanden:aan zijn lot overgelaten, zal het marmer (of ongedifferentieerde cel) op de valleibodem daar voor altijd blijven. Maar als het marmer op een heuveltop ligt, zal zelfs een kleine verstoring ertoe leiden dat het van de helling naar een bepaalde vallei loopt.

Wiskundigen in de jaren zeventig namen het valleiconcept over en ontwikkelden een tak van wiskunde, met de suggestieve naam 'catastrofetheorie'.

Deze theorie beschouwt hoe sterk bevruchte wiskundige 'landschappen' kunnen veranderen, en elke kwalitatieve verandering wordt een 'catastrofe' genoemd, of in minder emotionele taal een 'singulariteit'.

Vijftig jaar later hebben wiskundigen en computationele wetenschappers deze landschapsmodellen herontdekt in volledig nieuwe toepassingen.

Omdat we nu genexpressie (of activering) in afzonderlijke cellen kunnen meten, kunnen we zien dat de interne moleculaire processen zijn als cellen die een heuvelachtig landschap doorkruisen.

We kunnen nu dus het landschapsmodel verbinden met experimentele data op een manier waar Waddington alleen maar van kon dromen.

Het koppelen van de activiteit van genen aan het landschapsmodel is een actief en spannend onderzoeksgebied geworden. We hopen dit te gebruiken om te begrijpen hoe cellen door dit landschap bewegen, van een enkele bevruchte eicel tot duizenden volledig gedifferentieerde celtypen bij een volwassen mens.

Een probleem dat weinig aandacht heeft gekregen, is hoe de willekeur (of ruis) van moleculaire processen in cellen het landschap en de dynamiek van cellen in het landschap beïnvloedt.

Dit vormt de kern van ons recente onderzoek gepubliceerd in Cell Systems , waar we onderzoeken hoe deze moleculaire ruis de dynamiek diepgaand kan beïnvloeden. Ons onderzoeksteam, ondersteund door een ARC Australian Laureate Fellowship, wil een aanpak ontwikkelen die willekeur incorporeert in een systeem dat het landschap kan beheersen en vormgeven.

In landschapsterminologie kan moleculaire ruis valleien en heuvels verplaatsen - het kan zelfs valleien doen verdwijnen of nieuwe valleien en heuvels vormen, de richting veranderend terwijl potentiële bestemmingen van ons metaforische marmer worden toegevoegd of verwijderd.

Als we dit terug vertalen naar de taal van de biologie, betekent dit dat celtypen die zouden kunnen voorkomen in ruisloze (of geluidsarme) systemen kunnen verdwijnen zodra ruis het systeem beïnvloedt, en vice versa.

Geluid is belangrijk.

Het is niet alleen een ongemak of hinder - lawaai beïnvloedt de soorten cellen die in een organisme kunnen voorkomen. De hoop is dat we de groeiende hoeveelheid eencellige moleculaire gegevens kunnen gebruiken en deze kunnen koppelen aan wiskundige modellen die rekening houden met zowel de ingewikkelde dynamiek van genregulatie en cellulaire processen als de effecten van ruis.

Ons uiteindelijke doel is om een ​​volledig wiskundig model van biologische cellen te ontwikkelen.

Tot nu toe hebben we een wiskundig model voor slechts één celtype (van de ongeveer 100 miljoen), de kleine bacterie Mycoplasma genitalium, waarmee we het gedrag ervan kunnen bestuderen en testen.

Dit verandert nu door het werk van wiskundige en computationele biologen.

Onze onderzoeksgroep werkt samen met onderzoekers over de hele wereld om het complexe, maar volgens ons haalbare doel aan te pakken om elk celtype te modelleren, inclusief de veelheid aan menselijke cellen.

Een van de belangrijkste inzichten die ons dit vertrouwen geven, is dat de biologie zeer vergelijkbare moleculaire mechanismen gebruikt en hergebruikt in de hele levensboom.

Onze afstamming van een gedeelde gemeenschappelijke voorouder is een van de fundamentele principes in de biologie, en we kunnen dit gebruiken om ons werk gemakkelijker te maken:als we eenmaal een model hebben voor het ene organisme, zal het volgende gemakkelijker te modelleren zijn, enzovoort.

Door de evolutionaire relaties tussen soorten kunnen we inzichten van andere soorten lenen. En in een meercellig organisme, waar alle cellen zijn afgeleid van een enkele bevruchte eicel, kunnen we inzichten lenen van andere celtypen terwijl we de gaten in onze organismemodellen opvullen. + Verder verkennen

Wiskundige methoden voor het analyseren van eencellige transcriptomische gegevens