Wetenschap
Volledige X- en Y-chromosoomsequenties van levende mensapensoorten bepaald
Deze bevindingen werpen licht op de evolutie van geslachtschromosomen en geven inzicht in ziekten die verband houden met genen op deze chromosomen bij zowel apen als mensen. De nieuwe studie verschijnt in het tijdschrift Nature .
"Het Y-chromosoom is belangrijk voor de menselijke vruchtbaarheid, en het X-chromosoom herbergt genen die cruciaal zijn voor voortplanting, cognitie en immuniteit", zegt Kateryna Makova, Verne M. Willaman voorzitter van Life Sciences, hoogleraar biologie aan Penn State en leider van het onderzoeksteam. .
"Onze studie opent deuren voor veel toekomstig onderzoek naar geslachtschromosomen, hoe ze evolueerden en ziekten die daarmee verband houden. De levende niet-menselijke mensapensoorten die we bestudeerden zijn allemaal bedreigd. De beschikbaarheid van hun volledige geslachtschromosoomsequenties zal het onderzoek naar hun geslachtschromosomen vergemakkelijken." geslachtsspecifieke verspreiding in het wild en van hun genen die belangrijk zijn voor voortplanting en vruchtbaarheid."
Dergelijke referentiegenomen fungeren als een representatief voorbeeld dat nuttig is voor toekomstige studies van deze soorten. Het team ontdekte dat het Y-chromosoom, vergeleken met het X-chromosoom, sterk varieert tussen apensoorten en veel soortspecifieke sequenties herbergt. Het is echter nog steeds onderhevig aan zuiverende natuurlijke selectie – een evolutionaire kracht die zijn genetische informatie beschermt door schadelijke mutaties te verwijderen.
"Onderzoekers hebben in 2001 het menselijk genoom gesequenced, maar het was nog niet echt compleet", zei Makova. “De technologie die op dat moment beschikbaar was, zorgde ervoor dat bepaalde hiaten pas werden opgevuld na een hernieuwde inspanning onder leiding van het Telomere-to-Telomere, of T2T, Consortium in 2022-2023. We maakten gebruik van de experimentele en computationele methoden ontwikkeld door de Human T2T Consortium om de volledige sequenties van de geslachtschromosomen van onze naaste levende verwanten – mensapen – te bepalen."
Het team produceerde volledige geslachtschromosoomsequenties voor vijf soorten mensapen – chimpansee, bonobo, gorilla, Borneose orang-oetan en Sumatraanse orang-oetan, waartoe de meeste mensapensoorten behoren die vandaag de dag leven – evenals een kleinere aap, siamang. Ze genereerden sequenties voor één individu van elke soort.
De resulterende referentiegenomen fungeren als een kaart van genen en andere chromosomale regio's, die onderzoekers kunnen helpen bij het sequencen en samenstellen van de genomen van andere individuen van die soort. Eerdere geslachtschromosoomsequenties voor deze soorten waren onvolledig of bestonden niet voor de Borneose orang-oetan en siamang.
"Het Y-chromosoom was een uitdaging om te sequensen omdat het veel repetitieve gebieden bevat, en omdat de traditionele short-read sequencing-technologie sequenties in korte bursts decodeert, is het moeilijk om de resulterende segmenten in de juiste volgorde te plaatsen", zegt Karol Pál, postdoctoraal onderzoeker. onderzoeker bij Penn State en mede-eerste auteur van het onderzoek.
"T2T-methoden maken gebruik van lang gelezen sequencing-technologieën die deze uitdaging overwinnen. Gecombineerd met vooruitgang in computationele analyse, waaraan we hebben samengewerkt met de groep van Adam Phillippy bij de NHGRI, heeft dit ons in staat gesteld om repetitieve gebieden volledig op te lossen die voorheen moeilijk te sequencen en samen te stellen waren.
"Door de X- en Y-chromosomen met elkaar en tussen soorten te vergelijken, inclusief met de eerder gegenereerde menselijke T2T-sequenties van de X en de Y, hebben we veel nieuwe dingen geleerd over hun evolutie."
Hoge variabiliteit op het Y-chromosoom
"Geslachtschromosomen zijn begonnen zoals elk ander chromosomenpaar, maar de Y is uniek in het accumuleren van vele deleties, andere mutaties en repetitieve elementen, omdat het over het grootste deel van zijn lengte geen genetische informatie uitwisselt met andere chromosomen", zegt Makova, die ook de directeur van het Center for Medical Genomics in Penn State.
Als gevolg hiervan ontdekte het onderzoeksteam bij de zes apensoorten dat het Y-chromosoom veel variabeler was dan het X-chromosoom wat betreft een verscheidenheid aan kenmerken, waaronder de grootte. Bij de bestudeerde apen varieert het X-chromosoom in grootte van 154 miljoen letters van het ACTG-alfabet – die de nucleotiden vertegenwoordigen waaruit het DNA bestaat – bij chimpansees en mensen tot 178 miljoen letters bij gorilla’s. Daarentegen varieert het Y-chromosoom van 30 miljoen DNA-letters in Siamang tot 68 miljoen letters in de Sumatraanse orang-oetan.
De hoeveelheid DNA-sequentie die tussen soorten werd gedeeld, was ook variabeler op de Y. Ongeveer 98% van het X-chromosoom ligt bijvoorbeeld op één lijn tussen mens en chimpansee, maar slechts ongeveer een derde van de Y ligt daartussen. De onderzoekers ontdekten dat dit gedeeltelijk komt doordat de kans groter is dat het Y-chromosoom wordt herschikt of dat delen van het genetische materiaal worden gedupliceerd.
Bovendien is het percentage van het chromosoom dat wordt ingenomen door herhaalde sequenties zeer variabel op de Y. Terwijl, afhankelijk van de soort, 62% tot 66% van de X-chromosomen wordt ingenomen door repetitieve elementen, is 71% tot 85% van de Y-chromosomen chromosomen worden er door bezet. Deze percentages zijn hoger op zowel de X als de Y dan op andere chromosomen in het menselijk genoom.
Hoe de Y heeft overleefd
"We ontdekten dat de aap Y kleiner werd, veel mutaties en herhalingen verzamelde en genen verloor", zei Makova.
‘Dus waarom is het Y-chromosoom niet verdwenen, zoals sommige eerdere hypothesen suggereerden? In samenwerking met Sergei Kosakovsky Pond van Temple University en anderen ontdekten we dat het Y-chromosoom nog steeds een aantal genen bevat die evolueren onder zuiverende selectie – een soort natuurlijk gedrag. selectie die gensequenties intact houdt. Veel van deze genen zijn belangrijk voor spermatogenese. Dit betekent dat het onwaarschijnlijk is dat het Y-chromosoom binnenkort zal verdwijnen."
De onderzoekers ontdekten dat veel genen op het Y-chromosoom twee strategieën lijken te gebruiken om te overleven. De eerste maakt gebruik van genetische redundantie – de aanwezigheid van meerdere kopieën van hetzelfde gen op een chromosoom – zodat intacte kopieën van het gen kunnen compenseren voor kopieën die mogelijk mutaties krijgen. Het team heeft deze genetische redundantie gekwantificeerd door voor het eerst het landschap van genfamilies met meerdere kopieën op de geslachtschromosomen van apen te voltooien.
De tweede overlevingsstrategie maakt gebruik van palindromen, waarbij de volgorde van letters in het DNA-alfabet wordt gevolgd door dezelfde, maar omgekeerde volgorde, bijvoorbeeld ACTG-GTCA. Wanneer ze zich in een palindroom bevinden, profiteren genen van het vermogen van het palindroom om mutaties te corrigeren.
"We ontdekten dat het Y-chromosoom genetische informatie met zichzelf kan uitwisselen tussen de herhaalde sequenties van de twee palindroomarmen, die zich zo vouwen dat de omgekeerde sequenties op één lijn liggen", aldus Pál.
"Wanneer twee kopieën van hetzelfde gen zich in palindromen bevinden, en één kopie wordt getroffen door een mutatie, kan de mutatie worden gered door de genetische uitwisseling met een andere kopie. Dit kan het gebrek aan genetische informatie-uitwisseling van de Y met de andere chromosomen compenseren. ."
Het onderzoeksteam verkreeg voor het eerst ook de volledige sequenties van palindromen op geslachtschromosomen van apen, omdat deze voorheen moeilijk te sequensen en te bestuderen waren. Ze ontdekten dat palindromen bijzonder overvloedig voorkomen en lang op het Y-chromosoom van de aap liggen, maar dat ze meestal alleen voorkomen bij nauw verwante soorten.
In samenwerking met Michael Schatz en zijn team aan de Johns Hopkins Universiteit bestudeerden de onderzoekers ook de geslachtschromosomen van 129 individuele gorilla's en chimpansees om de genetische variatie binnen elke soort beter te begrijpen en te zoeken naar bewijs van natuurlijke selectie en andere evolutionaire krachten die op hen inwerken.
"We hebben substantiële nieuwe informatie verkregen van eerder bestudeerde gorilla- en chimpansee-individuen door hun geslachtschromosoomsequentiebepalingen af te stemmen op onze nieuwe referentiesequenties", zegt Zachary Szpiech, assistent-professor biologie aan Penn State en auteur van het artikel.
‘Hoewel het vergroten van de steekproefomvang in de toekomst zeer nuttig zal zijn om ons vermogen om kenmerken van verschillende evolutionaire krachten te detecteren te verbeteren, kan dit ethisch en logistiek een uitdaging zijn bij het werken met bedreigde diersoorten, dus het is van cruciaal belang dat we het maximale uit deze krachten kunnen halen. de gegevens die we wel hebben."
De onderzoekers onderzochten een verscheidenheid aan factoren die de variatie op het Y-chromosoom bij gorilla's en bij chimpansees zouden kunnen verklaren, en deze analyse onthulde aanvullende kenmerken van zuiverende selectie op de Y. Dit bevestigt de rol van dit soort natuurlijke selectie op de Y, net als ontdekt in hun eerdere analyses van genen.
"De krachtige combinatie van bioinformatische technieken en evolutionaire analyses die we hebben gebruikt, stelt ons in staat de evolutionaire processen die inwerken op de geslachtschromosomen bij onze naaste levende verwanten, mensapen, beter te verklaren", zegt Christian Huber, assistent-professor biologie aan Penn State en auteur van de krant. "Bovendien zullen de referentiegenomen die we hebben geproduceerd van groot belang zijn voor toekomstige studies naar de evolutie van primaten en ziekten bij de mens."