Wanneer ziekteverwekkers een menselijke gastheer binnendringen, hebben ze maximale capaciteit nodig om door het lichaam te bewegen terwijl ze door ongunstige omgevingen navigeren en infecties veroorzaken. Hun vermogen om zichzelf door een gelachtige omgeving te boren, wordt vaak mogelijk gemaakt door de rotatie van een kronkelige, staartachtige machine die bekend staat als de flagellum.

Hoe bacteriën zich verplaatsen, overleven en infecties in het lichaam veroorzaken, heeft wetenschappers gefascineerd, maar de rol van bepaalde sleutelfiguren die betrokken zijn bij het motiliteitsmechanisme is nog steeds slecht begrepen. Nu hebben Yale-onderzoekers voor het eerst een unieke ringstructuur gevisualiseerd die de motor van het flagellum stabiliseert en de bacteriële beweging verbetert. De onderzoekers publiceerden hun bevindingen in Proceedings of the National Academy of Sciences op 7 maart.

Flagella stuwt bacteriën door het lichaam

"De flagella van bacteriën moet een hoog koppel genereren om hen te helpen in hun omgeving te bewegen", zegt Jun Liu, Ph.D., professor in de afdeling Microbial Pathogenesis and Microbial Sciences Institute, en senior auteur van het onderzoek. "We hebben een structuur gevonden die een stukje van de puzzel is en ons helpt te begrijpen waarom sommige bacteriën kunnen zwemmen en zich kunnen verspreiden in verschillende gastheeromgevingen om infectie te veroorzaken."

Het flagellum heeft drie componenten:de motor, haak en gloeidraad. Door de rotatie van het filament kunnen bacteriën zich in hun omgeving verplaatsen. De motor die is ingebed in het bacteriële celmembraan roteert - net zoals een automotor onder de motorkap van het voertuig draait - om de beweging van het filament naar buiten aan te drijven.

Deze motor bevat een grote structuur die bekend staat als de C-ring, die de hulp nodig heeft van kleinere, dynamische structuren die bekend staan ​​als stators om te kunnen draaien. Wanneer een bacterie moet bewegen, rekruteert hij stators naar de C-ring, waar ze een conformatieverandering ondergaan en verlengd worden. Vervolgens drijft de kracht van de stroom waterstofionen door de statorkanalen de C-ringrotatie aan, die op zijn beurt de motor en het filament aandrijft om te roteren.

"Vroeger wisten we niet wat de stators precies doen om de motor te draaien", zegt Shuaiqi Guo, Ph.D., associate research scientist en eerste auteur van de studie. In 2020 ontdekte het team dat de stators niet alleen een conformatieverandering ervaren, maar ook roteren, zoals tandwielen die de riem van een motor aandrijven. Deze slanke, flexibele structuren moeten zeer snel draaien, en zonder stabilisatie zou dit snelle draaien instabiliteit van de hele motor veroorzaken. De leden van het Liu-lab wilden uitzoeken hoe de stators op hun plaats blijven terwijl ze roteren, en in hun laatste onderzoeken ontdekten ze dat dit vermogen mogelijk wordt gemaakt door een eiwit genaamd FliL.

"Dit eiwit is al dertig jaar heel mysterieus in het veld", zegt Guo. "Het is erg belangrijk voor de beweeglijkheid van bacteriën in complexe omgevingen, maar wetenschappers hebben hevig gedebatteerd over de functie en structuur ervan."

Cryo-EM op Yale onthult flagellaire voortstuwing

Om de rol van FliL in flagellaire motiliteit beter te begrijpen, gebruikte het team een ​​techniek die cryo-elektronentomografie wordt genoemd. De technologie zorgde voor een close-up met hoge resolutie van de flagella van de Lyme-ziekteveroorzakende Borrelia burgdorferi en de maagzweer-veroorzakende Helicobacter pylori. Ze ontdekten dat FliL-eiwitten, die ook ringvormig zijn, verantwoordelijk zijn voor het op hun plaats houden van de stators. Individuele FliL-ringen, ontdekte het team, zijn belangrijk voor de montage en stabilisatie van elk van de zestien stators rond de C-ring. Ze ontdekten ook dat het genetisch verwijderen van dit eiwit het vermogen van bacteriën om te bewegen ernstig schaadt. "FliL is een belangrijk onderdeel van de versnellingsbak van het flagellum waarmee de motor kan draaien", zegt Guo. "Zonder dit onderdeel is het alsof de versnellingsbak een schroef mist en de motor uit elkaar valt als hij snel draait."

Motiliteit is essentieel voor het vermogen van bacteriën om ziekten te veroorzaken. Als bacteriën zich niet in het lichaam kunnen verplaatsen, zijn gevaarlijke infecties veel minder waarschijnlijk. De onderzoekers hopen hun kennis op te bouwen over hoe bacteriën bewegen en ziekte veroorzaken, met als uiteindelijk doel therapieën te ontwerpen die de bacteriële beweging remmen. Meer inzicht in de beweeglijkheid kan wetenschappers ook helpen bij het ontwikkelen van effectieve technieken voor medicijnafgifte. "Als we alle componenten van de machine kennen die bacteriën helpen zich te verplaatsen, kunnen we proberen deze te engineeren en te gebruiken voor medische toepassingen", zegt Guo.

"We hebben steeds meer vooruitgang geboekt bij het begrijpen van deze fascinerende machine", zegt Liu. "We hopen hier tientallen jaren aan te blijven werken om op te lossen hoe de flagella van verschillende bacteriën op unieke wijze is geëvolueerd. We hebben net het topje van de ijsberg bereikt om deze prachtige structuur te begrijpen."