Vroege ontwikkeling is als een zorgvuldig gechoreografeerde dans, met uniforme zwaden cellen die zichzelf rangschikken in uitgebreide patronen - een eerste stap in de richting van de vorming van functionele organen. Een platte laag huidcellen moet bijvoorbeeld overgaan in een laag die bezaaid is met keurige reeksen haarcellen en zweetklieren.

Een nieuwe studie van het Laboratory of Morphogenesis aan de Rockefeller University, mede geleid door Amy Shyer en Alan Rodrigues, onthult dat ontwikkelingspatronen spontaan kunnen ontstaan ​​uit fysieke interacties tussen celcollectieven en de matrix die hen omringt. Dergelijke interacties genereren vloeistofachtige eigenschappen die patroonvorming mogelijk maken, analoog aan hoe een waterfilm op de voorruit zich terugtrekt in druppeltjes.

Door kippenvel als modelsysteem te gebruiken, ontdekten de onderzoekers dat mechanische krachten tussen cellen de symmetrie van het weefsel verbreken, waardoor de cellen samensmelten tot bundels met periodieke tussenruimte die later veren door het huidweefsel zullen laten groeien. Deze structurele veranderingen veroorzaken secundaire veranderingen in genexpressie die leiden tot klassieke moleculaire signalering, waardoor de ontwikkeling verder wordt gestimuleerd.

De bevindingen, gepubliceerd in Cell , een beter begrip geven van de fysieke factoren die betrokken zijn bij de vorming van organen.

"Orgaanontwikkeling omvat een continue samenwerking tussen mechanische en moleculaire processen", zegt universitair docent Amy Shyer. "Het begrijpen van de precieze volgorde van de stappen in die feedbacklus kan ons helpen weefsels te herstellen of tumorvorming vanuit nieuwe invalshoeken te bestuderen."

Stijgende structuren

Wanneer nieuwe organen tevoorschijn komen uit homogeen embryonaal weefsel, lijken ze de optimale structuur uit vele mogelijkheden te halen. "Een van de mysterieuze dingen van deze structuren is dat ze een perfect patroon hebben ingebouwd dat de efficiëntie van hun functie echt maximaliseert", zegt Shyer.

Historisch gezien kregen genen veel lof voor deze prestatie van biologische engineering. Het zijn onze genen, zo ging het denken, die een moleculaire blauwdruk leveren die bepaalt hoe cellen zich specialiseren in orgaanspecifieke componenten, en hoe ze zichzelf herordenen om ingewikkelde structuren te creëren. Maar sommige wetenschappers hebben redenen gevonden om die theorie in twijfel te trekken. Sommige structuren vormen zich bijvoorbeeld op zo'n grote schaal dat het moeilijk uit te leggen is hoe moleculaire signalen patroonvorming over zo'n groot bereik overzien, wat erop wijst dat er andere mechanismen in het spel moeten zijn.

Vanuit een alternatief perspectief richten Shyer en Rodrigues zich op de rol van collectieve celmechanica in morfogenese. Hun eerdere werk heeft aangetoond dat morfologische veranderingen in de huid van vogels verschijnen voordat de genen die betrokken zijn bij de vorming van follikels tot expressie worden gebracht. "Het zijn dus niet noodzakelijk de genen die de eerste morfologische veranderingen initiëren", zegt Rodrigues. "In plaats daarvan ontdekten we dat de cellen zichzelf organiseren om follikels te initiëren. Tegelijkertijd wisten we niet het precieze mechanisme dat deze zelforganisatie mogelijk maakt."

Collectieve afstemming

In de nieuwe studie ging het team van Shyer en Rodrigues op zoek naar wat het weefsel precies drijft om te veranderen. Om in te zoomen op de momenten voorafgaand aan patroonvorming, gebruikten de onderzoekers primaire huidcellen die vers uit kippenembryo's waren gehaald en voegden ze collageen toe, een essentieel onderdeel dat structuur aan de huid geeft. Alleen deze twee ingrediënten waren voldoende om het hele proces in een laboratoriumschaal te laten ontvouwen. Met dit systeem konden de onderzoekers de natuurlijke huidontwikkeling reconstrueren en tegelijkertijd eventuele moleculaire signalen van aangrenzende weefsels elimineren.

Karl Palmquist, hoofdauteur van de studie, keek naar het proces van celaggregatie frame voor frame en ontdekte dat de contractiele huidcellen zich begonnen te hechten aan het mesh-achtige, op collageen gebaseerde substraat dat hen omringt en eraan trekt. Vervolgens maakte hij een belangrijke observatie:de trekkracht van veel cellen lijnt de matrix uit tot een sterk geordende structuur die weerstand biedt aan de trekkracht. De cellen, die de verhoogde spanning voelen, trekken steeds meer samen en vergroten hun aantrekkingskracht. Uiteindelijk genereren wederzijdse krachten tussen de cellen en de extracellulaire matrix een collectieve uitlijning van cellen waardoor het veld van cellen kan transformeren in een geordend patroon van follikelachtige aggregaten.

Samen met Anna Erzberger, een senior auteur die een voormalig postdoc was in het laboratorium van James A. Hudspeth en momenteel groepsleider is bij het European Molecular Biology Laboratory in Heidelberg, Duitsland, ontwikkelde het team een ​​theoretisch model voor het ontwikkelen van de huid op basis van de fysieke eigenschappen van vloeistoffen. Dit model voorspelde nauwkeurig de spontane vorming van reguliere meercellige aggregaten.

Het team is van plan te onderzoeken hoe vergelijkbare meercellige mechanica een integraal onderdeel kan zijn van het structureren van andere weefsels van het lichaam in ontwikkeling en ziekte.