Een nieuwe studie toont aan dat het eiwit CHIP de insulinereceptor alleen efficiënter kan reguleren dan in een gepaarde toestand. In cellulaire stresssituaties verschijnt CHIP meestal als een homodimeer - een associatie van twee identieke eiwitten - en dient het voornamelijk om verkeerd gevouwen en defecte eiwitten af ​​te breken. CHIP ruimt dus de cel op. Hiertoe werkt CHIP samen met helper-eiwitten om een ​​keten van het kleine eiwit ubiquitine te hechten aan verkeerd gevouwen eiwitten. De defecte eiwitten worden dus herkend en geëlimineerd door de cel. Daarnaast reguleert CHIP ook de signaaltransductie van de insulinereceptor. CHIP bindt ubiquitine aan de receptor om het af te breken en de activering van levensverlengende genproducten te stoppen.

Een in Keulen gevestigd onderzoeksteam onder leiding van prof.dr. Thorsten Hoppe heeft nu in experimenten met de nematode Caenorhabditis elegans en menselijke cellen aangetoond dat CHIP zichzelf ook kan labelen met ubiquitine, wat de vorming van dimeer voorkomt. Het CHIP-monomeer is efficiënter dan het CHIP-dimeer bij het reguleren van insulinesignalering. De studie van de Cluster of Excellence for Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases (CECAD) van de Universiteit van Keulen is gepubliceerd in Molecular Cell onder de titel "Een dimer-monomeerschakelaar regelt CHIP-afhankelijke ubiquitylering en verwerking van substraat."

"Of CHIP alleen of als een paar werkt, hangt af van de staat van de cel. Onder stress zijn er te veel verkeerd gevouwen eiwitten en de helper-eiwitten die aan CHIP binden en auto-ubiquitylation voorkomen, de zelf-labeling met ubiquitine." zei Vishnu Balaji, eerste auteur van de studie.

"Nadat CHIP de defecte eiwitten met succes heeft opgeruimd, kan het ook de helper-eiwitten markeren voor afbraak. Hierdoor kan CHIP zichzelf alomtegenwoordig maken en weer als monomeer functioneren", legde hij uit. Om het lichaam soepel te laten functioneren, moet er dus een balans zijn tussen de monomere en dimere toestanden van CHIP.

"Het is interessant dat de monomeer-dimeerbalans van CHIP verstoord lijkt te zijn bij neurodegeneratieve ziekten", zegt Thorsten Hoppe. "Bij spinocerebellaire ataxie zijn bijvoorbeeld verschillende plaatsen van CHIP gemuteerd en functioneert het voornamelijk als een dimeer. Hier zou een verschuiving naar meer monomeren een mogelijke therapeutische benadering zijn."

In de volgende stap willen de wetenschappers weten of er nog andere eiwitten of receptoren zijn waaraan het CHIP-monomeer bindt, en zo hun functie reguleert. Ook willen de onderzoekers weten in welke weefsels en organen en bij welke ziekten CHIP-monomeren of -dimeren in grotere aantallen voorkomen, om in de toekomst gerichtere therapieën te kunnen ontwikkelen. + Verder verkennen

De link tussen eiwitaggregatie en veroudering