Het mechanisme dat corticale ontwikkelingsstoornissen koppelt aan een gen dat verband houdt met belangrijke structurele componenten van cellen die bekend staan ​​als microtubuli, is ontdekt door A*STAR-wetenschappers. De ontdekking verbetert ons begrip van de pathologie van de aandoeningen en breidt het scala aan genen uit waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij neurologische ontwikkeling.

Microcefalie en lissencefalie zijn aandoeningen waarbij de hersenen zich abnormaal klein of abnormaal glad ontwikkelen, respectievelijk. In 2014, Het team van Bruno Reversade van het A*STAR Institute of Medical Biology en het laboratorium van Chris Walsh in Harvard toonden aan dat patiënten met beide aandoeningen - microlissencefalie - een gemuteerde versie van het P80-gen dragen, die codeert voor een subeenheid van het KATNB1-gen. In een vervolgdocument, het Reversade-lab en hun medewerkers in Japan hebben het mechanisme ontdekt dat P80 aan deze symptomen koppelt.

De studie begon met een zoektocht naar eiwitten die interageren met P80. Tot verbazing van de onderzoekers ze ontdekten een interactie met NuMA, een goed bestudeerd eiwit dat microtubuli organiseert tijdens mitose. Ze bevestigden ook dat P80 bindt aan dyneïne, een moleculaire motor geassocieerd met microtubuli die al waren geïdentificeerd als een P80-partner.

De onderzoekers onderzochten vervolgens hoe deze eiwitten microtubuli reguleren tijdens de mitose. Ze toonden aan dat P80 en NuMA dyneïne gebruiken als een motor om te schuiven tussen de kern en het centrosoom, een microtubuli-organiserend centrum dat een cruciale rol speelt bij mitose. Het ontbreken van beide eiwitten leidde tot abnormale mitose. Mutaties in P80 die verband houden met microlissencefalie verslechterden de interactie met dyneïne of met microtubuli, wat suggereert dat het P80-NuMA-dynein-netwerk een rol speelt bij deze aandoeningen.

"De meest elegante test die we deden was de in vitro astervorming, " zegt Oz Pomp, een wetenschapper in het Reversade-lab die dit project mede leidde. Asters zijn microtubuli-arrays gevormd tijdens mitose rond het centrosoom, een organel dat microtubuli vormt en de celcyclus regelt, en Pomp was verbaasd te ontdekken dat het combineren van P80, NuMA, dyneïne, microtubuli, en het energieopslagmolecuul ATP in een reageerbuis was genoeg voor de vorming van asters.

Eindelijk, het team toonde aan dat P80- en NuMA-activiteit in het centrosoom essentieel is voor neurale ontwikkeling. In muizenembryo's, neuronen die geen van beide eiwitten missen, differentiëren vroeg, onvoldoende verdeeld, en abnormaal gemigreerd.

"Met elk gen dat een vergelijkbaar fenotype veroorzaakt, we voegen meer stukjes toe aan de puzzel. Door de punten met elkaar te verbinden, krijgen we uiteindelijk het grote beeld van hoe een menselijk brein is gebouwd, " zegt Reversade. Ondertussen, elk gen dat ze identificeren, verbetert de vooruitzichten op genetische counseling en screening en biedt een nieuwe weg voor onderzoekers die hersenaandoeningen bestuderen.