Duplicaties van grote segmenten van niet-coderend DNA in het menselijk genoom kunnen hebben bijgedragen aan het ontstaan ​​van verschillen tussen mensen en niet-menselijke primaten, volgens de resultaten gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Human Genetics (ASHG) 2017 in Orlando, Fla. Identificatie van deze duplicaties, waaronder regulerende sequenties, en hun effect op eigenschappen en gedrag kan wetenschappers helpen bij het verklaren van genetische bijdragen aan ziekten bij de mens.

Paulina Carmona-Mora, doctoraat, wie het werk presenteerde; Megan Dennis, doctoraat; en hun collega's aan de Universiteit van Californië, Davis, de geschiedenis van mensspecifieke duplicaties (HSD's) bestuderen, DNA-segmenten langer dan 1, 000 basenparen die bij mensen worden herhaald, maar niet bij primaten of andere dieren. In dit onderzoek, ze richtten zich op HSD-regio's die niet coderen voor genen, maar reguleren in plaats daarvan de expressie van andere genen.

"Het bijzondere aan deze regulerende elementen is dat ze de neiging hebben om de expressie van genen in de buurt op hetzelfde chromosoom te beïnvloeden, evenals elders in het genoom, " zei Dr. Dennis. "Dit betekent dat één duplicatie vele genen kan aantasten, de impact ervan versterken."

Aangezien gedupliceerde segmenten voor meer dan 98% identiek zijn, het is moeilijk om ze van elkaar te onderscheiden, Dr. Dennis legde uit. Als resultaat, ze werden weggegooid in veel eerdere genomische analyses. Om deze reden, de onderzoekers begonnen met het creëren van een nieuw menselijk referentiegenoom dat de gedupliceerde segmenten omvatte. Hierdoor konden ze gebieden identificeren die mogelijk versterkers bevatten, die regulerende elementen zijn die de expressie van andere genen verhogen, en hun effect op genexpressie in organen en weefseltypen te beoordelen.

Bijvoorbeeld, duplicatie van het SRGAP2-segment, die ongeveer drie miljoen jaar geleden plaatsvond, kan worden geassocieerd met verschillende neurologische kenmerken die specifiek zijn voor de mens, zoals een grotere prefrontale cortex in de hersenen en efficiëntere synapsen, of verbindingen tussen hersencellen. Opvallend, wanneer mensspecifiek SRGAP2C tot expressie werd gebracht in laboratoriummuizenembryo's, de muizen hadden vergelijkbare resultaten. Voorbij SRGAP2, veel van de genen in HSD's die werden onderzocht, waren geassocieerd met neurologische ontwikkeling, en sommige kunnen ook gevolgen hebben voor de immuunrespons.

"Onze resultaten wijzen op verschillen tussen mensen en primaten, en hint naar wat ons uniek maakt als mensen, " zei Dr. Dennis. Bovendien, aangezien veel van de genomische regio's die vatbaar zijn voor duplicatie gerelateerd waren aan neurologische eigenschappen, dit werk kan toekomstige wegen suggereren voor wetenschappers die de genetische mechanismen achter neurologische ziekten zoals autisme, epilepsie, en schizofrenie.

De onderzoekers valideren momenteel de kandidaat-versterkerregio's die ze hebben gevonden door genexpressieniveaus tussen weefseltypen te vergelijken. Ze beoordelen ook de effecten van de introductie van een duplicatie op de structuur en functie van nabijgelegen segmenten. Eindelijk, ze meten verschillen tussen originele (voorouderlijke) segmenten en de gedupliceerde versies die in latere generaties verschijnen, zoals sequentieveranderingen sinds de verdubbeling en mogelijke effecten op de functie.

"We hebben de neiging om DNA te zien als een lineaire sequentie, maar deze resultaten herinneren ons eraan hoe dynamisch het is, " zei Dr. Carmona-Mora. "Het is opwindend om te zien dat niet alleen verdubbeling van genen een rol speelt in de menselijke evolutie, maar misschien doet duplicatie van regelgevende elementen dat wel, ook - zelfs die buiten de verwachte regio's."