Biologen van de Universiteit van Texas in Austin hebben een methode ontwikkeld voor het snel screenen van honderdduizenden potentiële medicijnen voor het bestrijden van infecties, een innovatie die veelbelovend is voor de bestrijding van de groeiende plaag van antibioticaresistente bacteriën. De methode omvat het ontwikkelen van bacteriën om moleculen te produceren en te testen die mogelijk giftig zijn voor zichzelf.

Een beschrijving van de methode verschijnt in de gedrukte editie van 25 januari van het tijdschrift Cel .

Er is in 40 jaar geen nieuwe klasse antibiotica ontdekt - veel van de meest toegankelijke in de natuur zijn al gevonden, en het proces voor het maken en testen van nieuwe medicijnen is traag en arbeidsintensief, maar de moderne geneeskunde heeft ze hard nodig. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie, antibiotica hebben ongeveer 20 jaar toegevoegd aan de gemiddelde menselijke levensduur. Maar hun beschermende voordelen glippen weg naarmate bacteriën antibioticaresistentie ontwikkelen.

In hun proof of concept, het UT Austin-team, onder leiding van Bryan Davies, ongeveer 800 gescreend, 000 moleculen genaamd peptiden om te zien of ze antimicrobiële effecten hadden, wat betekent dat ze schadelijke bacteriën hebben gedood. Van deze, enkele duizenden gedode E. coli-bacteriën, waardoor ze potentiële aanknopingspunten voor antibiotica zijn. Sommige antibiotica die momenteel in gebruik zijn, zijn peptiden. Vervolgonderzoek zal nodig zijn om te bepalen welke, indien van toepassing, van de duizenden nieuwe leads zijn echt effectief en veilig bij mensen, maar de onderzoekers toonden aan dat ten minste één zo'n molecuul, genaamd P7, doodt ook andere vormen van pathogene bacteriën en is veilig bij muizen.

Met deze methode, genaamd SLAY (Surface Localized Antimicrobial Display), één persoon kan honderdduizenden vergelijkbare peptiden sneller en kosteneffectiever screenen dan bestaande methoden. Davies zou graag zien dat de methode een standaardinstrument wordt in de wereldwijde jacht op nieuwe antibiotica.

"Dus wat als we duizend groepen hebben die allemaal dit systeem gebruiken om hun eigen interesses en hun eigen peptiden te volgen?" zei Davies, universitair docent moleculaire biowetenschappen. "Zodra je een community van die omvang inschakelt, dan denk ik dat je een grotere kans hebt om daadwerkelijk een nieuw antibioticum te vinden dat werkt."

Een belangrijke vooruitgang in dit werk was het uitzoeken hoe bacteriën moleculen konden produceren die mogelijk giftig voor henzelf zijn en hoe die moleculen interageren met hun gastheerbacteriën.

"Wij dachten, zou het niet geweldig zijn als een bacterie de verbinding voor ons zou kunnen synthetiseren, omdat bacteriën goedkoop en gemakkelijk te kweken zijn, en test dan de verbinding op zichzelf en rapporteer en vertel ons, was dat een antimicrobieel middel of niet?" zei Davies.

Hun oplossing was om de bacteriën genetisch te manipuleren om een ​​molecuul op het celoppervlak te produceren dat deels peptide en deels tether is - zoals een speelbal en zijn ketting - met een uiteinde vast aan het celmembraan en het andere uiteinde vrij om rond te zweven. Hierdoor kan het peptide bewegen en contact maken met het bacteriële celoppervlak, alsof het vrij rondzweeft als een medicijn in je bloedbaan, maar zonder interactie met andere nabijgelegen bacteriën.

Door ervoor te zorgen dat elke versie van de tetherball alleen interageert met de bacteriën die hem hebben geproduceerd, de onderzoekers zouden dan een grote efficiëntieslag kunnen maken. Ze zouden honderdduizenden bacteriestammen kunnen creëren - elk genetisch gemanipuleerd om een ​​iets andere versie van de tetherball te produceren - en al deze stammen in dezelfde reageerbuis kunnen stoppen om te groeien. Door honderdduizenden experimenten tegelijk uit te voeren, hun methode bespaart enorm veel ruimte, tijd en kosten.

Een deel van dit proces is gebaseerd op een techniek die in de jaren negentig door George Georgiou van de UT Austin is ontwikkeld en die bacteriën ertoe aanzet eiwitten of peptiden op hun oppervlak te produceren.

Om erachter te komen welke tetherballs (peptiden) hun gastheren uitschakelen, de wetenschappers gebruiken gensequencing om te bepalen welke versies aan het begin door bacteriën worden geproduceerd en welke aan het einde.

Na de ontdekking dat P7 ziekteverwekkers doodt, het team is nu van plan om duizenden subtiele variaties van dit molecuul te creëren, derivaten genoemd, en laat ze hetzelfde screeningproces doorlopen om naar een nog effectievere versie te zoeken.

Postdoctoraal fellow Ashley Tucker leidde het experimentele werk om het gebruik van het platform te demonstreren.

Davies, Tucker en UT Austin hebben octrooiaanvragen ingediend voor de SLAY-methode en voor de specifieke genetische sequenties voor de duizenden antimicrobiële peptiden die ze tot nu toe hebben ontdekt.