Chemotherapie is al tientallen jaren de ruggengraat van de kankerbehandeling, maar het is berucht om zijn toxiciteit voor gezonde cellen, ernstige bijwerkingen, en slechte targeting van de beoogde tumoren. Pogingen om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van chemotherapie te verbeteren, omvatten het verpakken van medicijnen in nanodeeltjes, die hen kan beschermen tegen afbraak in het lichaam, controle over hun vrijlatingspatroon, en bescherm de patiënt tegen enkele van de bijwerkingen van het medicijn. Echter, nanodeeltjes hebben tot nu toe geen significante accumulatie op doellocaties laten zien, zelfs als ze zijn ontwikkeld met oppervlakte-eiwitten die zijn ontworpen om aan specifieke weefsels te binden, grotendeels omdat ze snel uit het bloed worden geklaard door de lever en de milt.

Nutsvoorzieningen, een nieuwe techniek genaamd ELeCt (erytrocyt-leveraged chemotherapie), ontwikkeld aan het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering van Harvard en de John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) heeft tot doel deze problemen op te lossen met behulp van de eeuwenoude Trojaanse paardentruc om drugs te smokkelen - nanodeeltjes in kankerachtig longweefsel geladen door ze op de lichaamseigen rode bloedcellen (erytrocyten) te plaatsen. Als de rode bloedcellen zich stevig door de kleine haarvaten van de longen knijpen, de nanodeeltjes worden afgeschuind en opgenomen door longcellen met een tienvoudig groter succes dan vrij zwevende nanodeeltjes, en de overleving van muizen met longkankermetastasen drastisch verbeterd. Het onderzoek wordt gerapporteerd in wetenschappelijke vooruitgang .

"30-55% van de patiënten met gevorderde kanker heeft uitzaaiingen naar de longen, vanwege het grote aantal capillairen, en er is momenteel geen behandeling voor longmetastase zelf, " zei co-eerste auteur Zongmin Zhao, doctoraat, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Samir Mitragotri aan het Wyss Institute en SEAS. "ELeCt exploiteert diezelfde bloedvaten om effectief medicijnen te leveren die longmetastasen bestrijden, en heeft een sterk potentieel om te worden ontwikkeld tot een klinische behandeling."

Om het ELeCt-systeem te maken, Zhao en zijn medewerkers laadden doxorubicine, een veelvoorkomend medicijn voor kankerchemotherapie, in kleine nanodeeltjes samengesteld uit een biologisch afbreekbaar polymeer genaamd PLGA. Vervolgens incubeerden ze de nanodeeltjes met zowel muizen- als menselijke erytrocyten, en ontdekten dat ze zich met hoge efficiëntie en zonder ze te beschadigen aan de celoppervlakken bonden, waardoor de dosis van het geneesmiddel dat door de erytrocyten wordt gedragen, kan worden afgestemd op verschillende vereiste doseringen.

Het team onderwierp vervolgens erytrocyt-gebonden nanodeeltjes aan long-corresponderende schuifspanning in vitro om de omstandigheden te simuleren die erytrocyten tegenkomen wanneer ze door de haarvaten van de long knijpen, en merkte op dat> 75% van de nanodeeltjes werd afgeschoven van zowel muizen- als menselijke cellen. Vervolgens injecteerden ze muizenerytrocyten geladen met het ELeCt-construct in de aderen van levende muizen met melanoom dat was uitgezaaid naar hun longen, en vonden na 20 minuten een opmerkelijk 16-voudig hoger medicijngehalte in de longen in vergelijking met muizen die gratis nanodeeltjes hadden gekregen. Een aanzienlijk deel van de afgezette nanodeeltjes drong diep door in de uitgezaaide tumoren, wat suggereert dat deze methode van medicijnafgifte nauwkeuriger en effectiever is dan bestaande methoden.

"De ernstigste bijwerking van doxorubicine bij mensen is cardiotoxiciteit, en op basis van onze experimenten, ELECt kan ervoor zorgen dat meer van het medicijn in de longen terechtkomt dan in het hart, " zei co-eerste auteur Anvay Ukidve, een afgestudeerde student in het laboratorium van Mitragotri bij SEAS. "Deze vooruitgang zou het gevaar voor kankerpatiënten die dit medicijn krijgen aanzienlijk kunnen verminderen, en de effectiviteit ervan tegen longtumoren te verhogen."

Om dat vermoeden te bevestigen, het team volgde de mate van metastase in de longen van muizen met een ziekte in een vroeg stadium die ELeCt kregen versus degenen die gratis nanodeeltjes kregen, en zag dat metastase bijna volledig werd geremd bij alle muizen die ELECt kregen in de loop van 23 dagen - een 300-voudige verbetering ten opzichte van de toestand van de met vrije nanodeeltjes geïnjecteerde muizen. ELeCt verbeterde ook de overleving van behandelde muizen met 32 ​​dagen, terwijl muizen behandeld met gratis nanodeeltjes nog maar 3 dagen langer overleefden. Toen ze het experiment herhaalden met muizen met een ziekte in een laat stadium, hun overleving werd met ELeCt met 9 dagen verlengd, terwijl vrije nanodeeltjes geen overlevingsvoordeel opleverden.

In aanvulling, alle muizen die met ELeCt werden behandeld, behielden een gezond lichaamsgewicht, terwijl muizen die een gratis-drugsinjectie kregen, significant gewichtsverlies vertoonden, wat suggereert dat de bijwerkingen van doxorubicine ook werden verzacht door ELeCt. De onderzoekers toonden ook aan dat andere chemotherapiemedicijnen in de nanodeeltjes kunnen worden geladen en aan erytrocyten kunnen worden gebonden, inclusief paclitaxel, docetaxel, methotrexaat, en een combinatie van 5-fluorouracil en methotrexaat.

"Ons ELeCt-systeem biedt tegelijkertijd oplossingen voor een aantal problemen die de huidige chemotherapiebehandelingen teisteren, inclusief toxische bijwerkingen, hoge vereiste doses, lage niveaus van penetrantie in doelweefsels, snelle klaring uit het lichaam, en voortijdige afgifte van een medicijn uit nanodeeltjes, " zei corresponderende auteur Mitragotri, die een kernfaculteitslid is van het Wyss Institute, evenals de Hiller Professor of Bioengineering en Hansjörg Wyss Professor of Biologically Inspired Engineering bij SEAS.

Verdere studies zullen proberen de bindingsmechanismen van de nanodeeltjes aan de rode bloedcellen te achterhalen, zodat de hoeveelheid schuifkracht die nodig is om ze te verwijderen (en dus de dosis van het toegediende medicijn) kan worden aangepast. Het team is ook van plan om het ideale doseringsschema te bepalen om de metastaseremming te maximaliseren, evenals het vermogen van ELeCt om door de mens veroorzaakte longmetastase te behandelen, een cruciale stap in de richting van het vertalen van het ELeCt-platform naar een klinisch hulpmiddel voor de behandeling van kanker.

"Deze technologie vertegenwoordigt mogelijk een enorme vooruitgang in termen van het verhogen van de werkzaamheid en het verminderen van de toxiciteit van bestaande kankerchemotherapieën. Het is ook een geweldig voorbeeld van medische doorbraken die kunnen worden gemaakt door gebruik te maken van biologische, in dit geval mobiel, leveringssystemen die de natuur al duizenden jaren van evolutie heeft geoptimaliseerd, " zei Donald Ingber, oprichter van het Wyss Institute, MD, doctoraat, die ook de Judah Folkman Professor of Vascular Biology is aan de Harvard Medical School, het Vascular Biology Program in het Boston Children's Hospital, en hoogleraar bio-engineering aan SEAS.