UT Southwestern Medical Center-chemici hebben met succes synthetische nanodeeltjes gebruikt om tumoronderdrukkende therapieën te leveren aan zieke levers met kanker, een belangrijke hindernis waar wetenschappers moeite mee hebben om te overwinnen.

Leverkanker in een laat stadium is een grote uitdaging voor therapeutische interventie. Geneesmiddelen die veelbelovend zijn in gezond functionerende levers, kunnen verwoestende toxiciteit veroorzaken in cirrotische levers met kanker, legden de onderzoekers uit.

UT Southwestern-wetenschappers maakten synthetische 'dendrimeer'-nanodeeltjes die het tumoronderdrukkende effect kunnen bieden zonder de lever of het aangrenzende weefsel verder te beschadigen. De bevindingen verschijnen in het tijdschrift, Proceedings van de National Academy of Sciences .

"We hebben zeer effectieve dendrimeerdragers gesynthetiseerd die medicijnen aan tumorcellen kunnen leveren zonder nadelige bijwerkingen, zelfs wanneer de kankerachtige lever wordt verteerd door de ziekte, " zei Dr. Daniel Siegwart, Universitair docent biochemie en bij het Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center. "We ontdekten dat de werkzaamheid een combinatie vereiste van een klein RNA-medicijn dat de groei van kanker kan onderdrukken en de drager, waardoor een cruciaal probleem bij de behandeling van agressieve leverkanker wordt opgelost en een gids wordt geboden voor toekomstige geneesmiddelontwikkeling."

Primaire leverkanker, een chronisch gevolg van een leverziekte, is een belangrijke doodsoorzaak door kanker en een groot wereldwijd gezondheidsprobleem. Elk jaar in de Verenigde Staten, ongeveer 20, 000 mannen en 8, 000 vrouwen krijgen leverkanker, en de 5-jaarsoverleving is slechts 17 procent, volgens de Centers for Disease Control and Prevention. Het percentage Amerikanen dat leverkanker krijgt, stijgt al tientallen jaren langzaam, met hogere percentages bij Aziaten en bij Spaanse en Afro-Amerikaanse mannen.

Cruciaal voor het begrijpen van dit probleem, en het ontwikkelen van de nieuwe therapie, was een nauwe samenwerking tussen Dr. Siegwart en Dr. Hao Zhu, Universitair docent bij het Children's Medical Center Research Institute van de UT Southwestern, en een praktiserend oncoloog.

"Een ziekte in een vroeg stadium kan worden genezen met een operatie, maar er zijn weinig opties voor cirrosepatiënten met gevorderde leverkanker, " zei Dr. Zhu, tevens Universitair Docent Interne Geneeskunde en Kindergeneeskunde aan de UT Southwestern.

Het recente falen van vijf klinische fase III-onderzoeken bij mensen met geneesmiddelen met kleine moleculen voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom - de meest voorkomende vorm van leverkanker - zette de auteurs ertoe aan niet-toxische dragers te ontwikkelen en "miRNA" -therapieën als een veelbelovend alternatief te onderzoeken. MicroRNA's (miRNA's) zijn korte nucleïnezuren die kunnen functioneren als natuurlijke tumoronderdrukkers, maar hebben leveringsstrategieën nodig om deze grote, anionische medicijnen in cellen. Daten, geen enkele bestaande drager is in staat geweest om effectieve levering aan leverkanker in een laat stadium te bieden zonder versterkte toxiciteit, wat het gewenste effect teniet doet.

Om dit probleem aan te pakken, UTSW-wetenschappers hebben meer dan 1 chemisch gesynthetiseerd 500 verschillende soorten nanodeeltjes, waardoor de ontdekking van loodverbindingen mogelijk werd die zouden kunnen functioneren in de zwaar aangetaste kankerlever. synthetisch, door de mens gemaakte verbindingen op nanoschaal, dendrimeren genaamd, boden de mogelijkheid om verschillende combinaties van chemische groepen te screenen, fysieke eigenschappen, en moleculaire grootte, zei Dr Siegwart. Deze benadering leidde tot de identificatie van dendrimeren om miRNA af te leveren aan levertumoren in een laat stadium met een lage levertoxiciteit.

De studie, uitgevoerd in genetische muismodellen met een zeer agressieve vorm van leverkanker, toonde aan dat de miRNA-nanodeeltjes de tumorgroei remden en de overleving dramatisch verlengden.

Het multidisciplinaire UTSW-onderzoeksteam omvatte Dr. Kejin Zhou, Liem Nguyen, Jason Miller, Dr. Yunfeng Yan, Dr. Petra Kos, Dr. Hu Xiong, Lin Li, Dr. Jing Hao, en Jonathan Minnig. De Siegwart Research Group gebruikt een materiaalchemische benadering om uitdagingen op het gebied van kankertherapie en diagnose aan te pakken. Het lab is momenteel gericht op de ontwikkeling van verbeterde materialen voor een effectieve levering van siRNA, miRNA, mRNA, en CRISPR-strategieën om genexpressie in tumoren te manipuleren en de volgende generatie kankertherapieën te ontwikkelen.