Wetenschappers hebben de structuur op atomair niveau opgelost die als veiligheidsschakelaar in cellen fungeert om zuurstofschade te voorkomen, en hun bevindingen onthullen nieuwe details over hoe antioxidanten zich verdedigen tegen oxidatieve stress.

De resultaten, gerapporteerd in het tijdschrift Nature Chemical Biology, openen de deur naar het creëren van effectievere antioxidanttherapieën om neurodegeneratieve ziekten, kanker en verouderingsgerelateerde aandoeningen te bestrijden, zeggen de onderzoekers.

"Al tientallen jaren vertrouwen we op het idee dat antioxidanten over het algemeen functioneren als vrije radicalenvangers", zegt senior auteur Jianhua Zhang, PhD, professor en voorzitter van de afdeling Fysiologie aan het University of Kentucky College of Medicine. "Onze studie onthult een compleet nieuw mechanisme voor de manier waarop antioxidanten kunnen werken, wat ons zal begeleiden bij het ontwikkelen van krachtigere therapeutische middelen voor op antioxidanten gebaseerde therapieën."

Vrije radicalen, ook bekend als reactieve zuurstofsoorten (ROS), zijn natuurlijke bijproducten van het cellulaire metabolisme. Een overvloed aan ROS kan echter oxidatieve stress veroorzaken, DNA, eiwitten en lipiden beschadigen en bijdragen aan een reeks ziekten. Om die reden gebruiken cellen verschillende antioxidatieve afweermechanismen om te beschermen tegen oxidatieve schade.

Het team van Zhang concentreerde zich op een belangrijke speler in de antioxidantafweer, bekend als peroxiredoxin 6 (Prx6), een antioxidant-enzym dat een groot potentieel heeft getoond als therapeutisch doelwit voor neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Hoewel het belang ervan duidelijk is, is het mechanisme waarmee Prx6 oxidatieve stress bestrijdt ongrijpbaar gebleven.

Om dit mysterie te ontrafelen, gebruikten de onderzoekers een combinatie van geavanceerde biochemische en biofysische technieken, waaronder röntgenkristallografie, om de precieze moleculaire architectuur van Prx6 te bepalen. De structuur met hoge resolutie onthulde dat Prx6 niet functioneert als een traditionele vrije radicalenvanger, zoals eerder werd gedacht. In plaats daarvan fungeert het als een moleculaire poortwachter en vormt het een schild dat de schadelijke ROS fysiek onderschept en blokkeert om cellulaire doelen aan te vallen.

De studie biedt een nieuw concept van ‘moleculaire afscherming’ als een afzonderlijk mechanisme voor de verdediging door antioxidanten. Het is een belangrijke paradigmaverschuiving ten opzichte van het traditionele idee van het opruimen van vrije radicalen en benadrukt het belang van ruimtelijke en temporele regulatie van ROS in cellen, zegt Zhang.

Het team ontdekte ook een regulerende schakelaar binnen de Prx6-structuur, die verklaart hoe deze kan worden geactiveerd als reactie op oxidatieve stress. Deze ontdekking opent nieuwe wegen voor het ontwerpen van kleine molecuulactivatoren van Prx6, die mogelijk de cellulaire antioxidantafweer zouden kunnen versterken en oxidatieve schade bij ziekteomstandigheden zouden kunnen verminderen.

"Dit werk biedt een solide basis voor het rationele ontwerp en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën gericht op het versterken van de antioxidantafweer en het behandelen van ziekten die verband houden met oxidatieve stress", zegt Zhang.