Nieuwe actieve farmaceutische ingrediënten leggen de basis voor innovatieve en betere medische behandelingen. Het identificeren ervan en vooral het produceren ervan door middel van chemische synthese in het laboratorium is echter geen sinecure. Om inzicht te krijgen in het optimale productieproces gebruiken scheikundigen normaal gesproken een 'trial-and-error'-aanpak:ze leiden mogelijke methoden voor laboratoriumsynthese af uit bekende chemische reacties en testen ze vervolgens allemaal met experimenten, een tijdrovende aanpak die bezaaid is met doodlopende wegen. .

Nu hebben wetenschappers van ETH Zürich, samen met onderzoekers van Roche Pharma Research en Early Development, een aanpak bedacht op basis van kunstmatige intelligentie die helpt bij het bepalen van de beste synthesemethode, inclusief de kans op succes. Hun artikel is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Chemistry .

"Onze methode kan het aantal benodigde laboratoriumexperimenten aanzienlijk verminderen", legt Kenneth Atz uit, die het AI-model als promovendus samen met professor Gisbert Schneider aan het Instituut voor Farmaceutische Wetenschappen van de ETH Zürich ontwikkelde.

Actieve farmaceutische ingrediënten bestaan ​​meestal uit een skelet waaraan zogenaamde functionele groepen zijn gebonden. Deze geven de stof zijn zeer specifieke biologische functie. De taak van het schavot is om de functionele groepen in een gedefinieerde geometrische uitlijning te brengen, zodat ze gericht kunnen handelen. Stel je een kraanbouwpakket voor, waarin een raamwerk van verbindingselementen zodanig aan elkaar wordt geschroefd dat functionele samenstellen zoals rollen, kabellieren, wielen en de bestuurderscabine correct ten opzichte van elkaar worden gerangschikt.

Introductie van chemische functies

Eén manier om medicijnen te produceren met een nieuwe of verbeterde medicinale werking is het plaatsen van functionele groepen op nieuwe locaties op de steigers. Dit klinkt misschien eenvoudig, en zou zeker geen probleem vormen bij een modelkraan, maar in de scheikunde is het bijzonder moeilijk. Dit komt omdat de skeletten, die voornamelijk uit koolstof- en waterstofatomen bestaan, zelf vrijwel niet-reactief zijn, waardoor het moeilijk wordt om ze te binden met functionele atomen zoals zuurstof, stikstof of chloor. Om dit te laten slagen moeten de steigers eerst chemisch worden geactiveerd via omleidingsreacties.

Een activatiemethode die, althans op papier, voor verschillende functionele groepen heel wat mogelijkheden opent, is borylering. Bij dit proces wordt een chemische groep die het element boor bevat, gebonden aan een koolstofatoom in het schavot. De boorgroep kan dan eenvoudig vervangen worden door een hele reeks medisch werkzame groepen.

Gegevens uit betrouwbare bronnen en een geautomatiseerd laboratorium

"Hoewel borylering een groot potentieel heeft, is de reactie moeilijk onder controle te houden in het laboratorium. Daarom heeft onze uitgebreide zoektocht in de wereldwijde literatuur slechts iets meer dan 1.700 wetenschappelijke artikelen over dit onderwerp opgeleverd", zegt Atz, die het startpunt voor zijn werk beschrijft.

Het idee was om de in de wetenschappelijke literatuur beschreven reacties te gebruiken om een ​​AI-model te trainen, dat het onderzoeksteam vervolgens zou kunnen gebruiken om nieuwe moleculen te overwegen en zoveel mogelijk locaties daarop te identificeren waar borylering haalbaar zou zijn. De onderzoekers voedden hun model uiteindelijk echter slechts met een fractie van de literatuur die ze vonden. Om ervoor te zorgen dat het model niet werd misleid door valse resultaten uit onzorgvuldig onderzoek, beperkte het team zich tot 38 bijzonder betrouwbare artikelen. Deze beschreven in totaal 1.380 boryleringsreacties.

Om de trainingsdataset uit te breiden, heeft het team de literatuurresultaten aangevuld met evaluaties van 1000 reacties, uitgevoerd in het geautomatiseerde laboratorium van Roche's onderzoeksafdeling voor medicinale chemie. Hierdoor kunnen veel chemische reacties op milligramschaal worden uitgevoerd en tegelijkertijd worden geanalyseerd.

"Het combineren van laboratoriumautomatisering met AI heeft een enorm potentieel om de efficiëntie van de chemische synthese aanzienlijk te verhogen en tegelijkertijd de duurzaamheid te verbeteren", zegt David Nippa, een promovendus uit Roche die het project samen met Atz heeft gerealiseerd.

Hoge voorspellende kracht, vooral met 3D-gegevens

De voorspellende mogelijkheden van het model dat uit deze datapool werd gegenereerd, werden geverifieerd met behulp van zes bekende medicijnmoleculen. In 5 van de 6 gevallen bevestigden experimentele tests in het laboratorium de voorspelde extra locaties. Het model was net zo betrouwbaar als het ging om het identificeren van locaties op het schavot waar activering niet mogelijk is. Bovendien bepaalde het de optimale omstandigheden voor de activeringsreacties.

Interessant genoeg werden de voorspellingen nog beter toen 3D-informatie over de uitgangsmaterialen werd opgenomen in plaats van alleen hun tweedimensionale chemische formules. "Het lijkt erop dat het model een soort driedimensionaal chemisch begrip ontwikkelt", zegt Atz.

Het succespercentage van de voorspellingen maakte ook indruk op de onderzoekers van Roche Pharma Research and Early Development. In de tussentijd hebben ze de methode met succes gebruikt om plaatsen in bestaande medicijnen te identificeren waar extra actieve groepen kunnen worden geïntroduceerd. Dit helpt hen om sneller nieuwe en effectievere varianten van bekende actieve farmaceutische ingrediënten te ontwikkelen.

Het vizier gericht op andere activaties en functionaliteiten

Atz en Schneider zien talloze andere mogelijke toepassingen voor AI-modellen die gebaseerd zijn op een combinatie van gegevens uit betrouwbare literatuur en uit experimenten uitgevoerd in een geautomatiseerd laboratorium. Deze aanpak zou het bijvoorbeeld mogelijk moeten maken effectieve modellen te creëren voor andere activeringsreacties dan borylering. Het team hoopt ook een breder scala aan reacties te identificeren voor het verder functionaliteitiseren van de geboryleerde sites.

Atz is nu betrokken bij dit verdere ontwikkelingswerk als AI-wetenschapper in medisch-chemisch onderzoek bij Roche. "Het is heel spannend om te werken op het grensvlak van academisch AI-onderzoek en laboratoriumautomatisering. En het is een genoegen om dit met de beste inhoud en methoden vooruit te kunnen helpen", zegt Atz.

Schneider voegt hieraan toe:"Dit innovatieve project is opnieuw een uitstekend voorbeeld van samenwerking tussen de academische wereld en de industrie en toont het enorme potentieel van publiek-private partnerschappen voor Zwitserland aan."

Meer informatie: David F. Nippa et al., Diversificatie van medicijnen in een laat stadium mogelijk maken door experimenten met hoge doorvoer met geometrische deep learning, Natuurchemie (2023). DOI:10.1038/s41557-023-01360-5

Journaalinformatie: Natuurchemie

Aangeboden door ETH Zürich