Een onderzoeksteam van Virginia Tech heeft in samenwerking met onderzoekers van de Universiteit van Missouri-Columbia een mechanisme ontdekt dat verantwoordelijk is voor antibioticaresistentie in de bacteriën die tuberculose en lepra veroorzaken.

Kennis van dit mechanisme zal onderzoekers uiteindelijk in staat stellen om effectievere medicijnen te ontwerpen om deze ziekten te behandelen.

Deze bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Biochemie .

rifampicine, een populair antibioticum dat wordt gebruikt om tuberculose en lepra te behandelen, werkt door te voorkomen dat bacteriën groeien. Echter, het medicijn wordt minder effectief als Mycobacterium tuberculosis, de bacteriën die tuberculose veroorzaken, en Mycobacterium leprae, de bacteriën die lepra veroorzaken, weerstand ontwikkelen.

Deze resistentie ontstaat onder meer doordat de bacteriën een bepaald enzym hebben, genaamd rifampicine mono-oxygenase, dat rifampicine inactiveert door de structuur ervan chemisch te wijzigen.

Pablo Sobrado, een professor in de biochemie aan het College of Agriculture and Life Sciences, en zijn team werkten samen met biochemicus John Tanner en postdoctoraal medewerker Li-Kai Liu aan de Universiteit van Missouri-Columbia om te ontdekken dat rifampicinemonooxygenase rifampicine omzet van een cyclische of ringvorm naar een lineaire vorm. Zodra rifampicine in deze lineaire vorm is, het is niet langer effectief in het doden van de bacteriën.

"Deze ontdekking is opwindend omdat het van het grootste belang is voor het ontwerpen van medicijnen, " zei Sobrado, een filiaal van het Fralin Life Science Institute en het Virginia Tech Center for Drug Discovery. "Het kan onderzoekers helpen bij het ontwerpen van nieuwe rifampicine-analogen die effectiever zijn omdat ze niet vatbaar zijn voor inactivatie door dit bacteriële enzym."

Leden van Sobrado's team die hielpen bij het identificeren van het mechanisme zijn onder meer Yumin Dai, momenteel een senior onderzoeksmedewerker bij de afdeling Scheikunde van het College of Science, en een bezoek aan afgestudeerde student Heba Abdelwahab van Damietta, Egypte. In een eerdere studie, Abdelwahab beschreef de atomaire en moleculaire structuur van rifampicinemonooxygenase met behulp van röntgenkristallografie.

In deze recente studie gefinancierd met een subsidie ​​van de National Science Foundation, Sobrado's team gebruikte röntgenkristallografie, NMR-analyse, en massaspectroscopie om de chemische modificatie van rifampicine door rifampicinemonoxygenase te identificeren. Voordat deze bevinding onderzoekers wisten dat rifampicinemonoxygenase rifampicine inactiveerde, maar ze begrepen niet hoe.

"Antibioticaresistentie is een evoluerend probleem dat grote gevolgen heeft voor de volksgezondheid, " zei Abdelwahab. "Onze studies hebben aangetoond hoe dit enzym rifampicine deactiveert. We hebben nu een blauwdruk om dit enzym te remmen."

Dai, die dit onderzoek uitvoerde als postdoctoraal medewerker in het laboratorium van Sobrado, toegevoegd, "gebaseerd op het begrijpen van dit mechanisme, de volgende stap in het onderzoek kan zich richten op het ontwikkelen van verschillende enzymremmers om de antibioticaresistentie te behandelen, zoals structureel vereenvoudigde rifampicine-nabootsers, dat zou fungeren als competitieve remmers."

Geneesmiddelenonderzoekers kunnen ook beginnen met het ontwerpen van verbeterde vormen van rifampicine via synthetische modificatie die niet vatbaar zijn voor chemische modificatie door het bacteriële enzym dat zich erop richt.

Hoewel behandelbaar, tuberculose en lepra zijn ziekten die een bedreiging vormen voor kinderen, de ouderen, mensen in ontwikkelingslanden die geen toegang hebben tot adequate gezondheidszorg, en anderen met een gecompromitteerd immuunsysteem. Volgens de Centers for Disease Control and Prevention, in 2016 waren meer dan 10 miljoen mensen wereldwijd ziek met tuberculose. De percentages en prevalentie van lepra zijn veel lager; wereldwijd, minder dan één geval per 10, 000 mensen worden elk jaar gerapporteerd, en 96 procent van deze gevallen komt uit ontwikkelingslanden.