Eiwitten die in cellen worden geproduceerd, ondergaan vaak wijzigingen door enzymen nadat ze zijn gevormd. Een soort modificatie, prenylatie genoemd, voegt 'tags' toe aan eiwitten die hen vertellen waar ze heen moeten in de cel en hoe ze kunnen interageren met andere eiwitten.

Echter, wanneer prenylatie fout gaat, het kan leiden tot ziekten, waaronder kanker, netvlies- en hart- en vaatziekten, en virale infecties.

Vanwege hun rol bij deze ziekten, de enzymen die prenylatie veroorzaken, zijn het doelwit van potentiële nieuwe geneesmiddelen. Bijvoorbeeld, recent werk onder leiding van Dr. Beata Wojciak-Stothard van de afdeling Geneeskunde van Imperial heeft gesuggereerd dat prenylatie een belangrijk medicijndoelwit kan zijn bij pulmonale arteriële hypertensie.

Echter, omdat de mechanismen van prenylatie moeilijk te bestuderen zijn, geen van de mogelijke medicijnen die er direct op gericht zijn, is tot nu toe goedgekeurd voor medisch gebruik, hoewel indirecte targeting met behulp van bisfosfonaatgeneesmiddelen een belangrijke behandeling is voor osteoporose.

Het samenspel begrijpen

Nutsvoorzieningen, onderzoekers onder leiding van professor Ed Tate, van de afdeling scheikunde van Imperial, een nieuwe manier hebben ontwikkeld om prenylatie te volgen die de normale werking van een cel niet beïnvloedt, waardoor ze het volledige bereik van prenylatie in de cel kunnen profileren.

Professor Tate zei:"Alle eerdere studies gebruikten medicijnen die statines worden genoemd om prenylatie te onderdrukken en de opname van chemische tags te bevorderen, maar statines hebben wijdverbreide effecten op cellen, waardoor die experimenten erg moeilijk te interpreteren zijn. We hebben tags ontwikkeld die niet alleen werken zonder statines, maar kan ook verschillende prenylatieroutes parallel analyseren, wat voorheen niet mogelijk was.

"Dit stelt ons ook in staat om voor het eerst het samenspel tussen de verschillende paden te begrijpen, en om veel meer informatie over elk afzonderlijk te krijgen, omdat al onze analytische kracht op één tegelijk kan worden gericht."

De recente studie, gepubliceerd in Natuurchemie , beschrijft twee nieuwe chemische tags die kunnen worden gebruikt om eiwitprenylatie in levende cellen te detecteren zonder dat een normale cellulaire omgeving hoeft te worden verstoord. De nieuwe tags komen nauw overeen met de natuurlijke prenyleringstags die in cellen worden gevonden en worden daarom net zo gemakkelijk gebruikt door de prenylerende enzymen.

Voor het eerst waren de onderzoekers in staat om het volledige scala aan eiwitten die in cellen zijn geprenyleerd in één experiment te detecteren en nieuwe eiwitten te ontdekken waarvan voorheen niet bekend was dat ze geprenyleerd waren.

Ze waren ook in staat om wisselingen tussen prenylatieroutes waar te nemen als reactie op behandeling met geneesmiddelen tegen kanker, het verstrekken van de eerste wereldwijde inzichten in dit proces, wat belangrijk is voor de resistentie tegen geneesmiddelen.

Ziekte inzichten

Van geprenyleerde eiwitten is bekend dat ze betrokken zijn bij meerdere routes die worden verstoord in een ziektecontext:een voorbeeld is choroideremia.

Choroideremia is een genetische aandoening die leidt tot mogelijk verlies van gezichtsvermogen. Choroideremia patiënten hebben een mutatie in een gen dat codeert voor REP-1 eiwit, waardoor het niet goed functioneert. REP-1 is betrokken bij een route die prenylatietags aan andere eiwitten toevoegt, echter, zonder een functionerende REP-1 worden die andere eiwitten niet geprenyleerd.

Met behulp van de nieuw ontwikkelde chemische tags, Professor Tate's onderzoek was in staat om voor het eerst de globale veranderingen in prenylatiepatronen in een muismodel van choroideremia te zien, en vind de specifieke eiwitten die niet geprenyleerd worden vanwege het defecte RAB-1. Dit inzicht zou kunnen leiden tot nieuwe manieren om choroideremia-patiënten te behandelen.

Op de vraag wat de volgende stappen in het onderzoek met de nieuw ontwikkelde sondes zullen zijn, professor Tate zei:"We willen ze gebruiken om in meer detail te onderzoeken hoe kankercellen prenyleringsremmers omzeilen en hoe we deze weerstand kunnen overwinnen."

In aanvulling, de onderzoeksgroep is van plan om de biologische functies van de nieuw ontdekte geprenyleerde eiwitten verder te onderzoeken.