MYC is het vormeloze eiwit dat verantwoordelijk is voor het verergeren van de meerderheid van de gevallen van kanker bij de mens. Onderzoekers van UC Riverside hebben een manier gevonden om dit in toom te houden, wat hoop biedt voor een nieuw tijdperk van behandelingen.

In gezonde cellen helpt MYC het transcriptieproces te begeleiden, waarbij genetische informatie wordt omgezet van DNA in RNA en uiteindelijk in eiwitten. "Normaal gesproken wordt de activiteit van MYC strikt gecontroleerd. In kankercellen wordt het hyperactief en wordt het niet goed gereguleerd", zegt Min Xue, universitair hoofddocent scheikunde aan de UCR.

"MYC lijkt minder op voedsel voor kankercellen en meer op een steroïde die de snelle groei van kanker bevordert," zei Xue. "Dat is de reden waarom MYC een boosdoener is in 75% van alle gevallen van kanker bij de mens."

Aan het begin van dit project geloofde het UCR-onderzoeksteam dat als ze de hyperactiviteit van MYC konden temperen, ze een venster konden openen waarin de kanker onder controle kon worden gebracht.

Het vinden van een manier om MYC onder controle te houden was echter een uitdaging, omdat MYC, in tegenstelling tot de meeste andere eiwitten, geen structuur heeft. "Het is eigenlijk een klodder willekeur", zei Xue. "Conventionele pijplijnen voor het ontdekken van geneesmiddelen zijn afhankelijk van goed gedefinieerde structuren, en die bestaan ​​niet voor MYC."

Een nieuw artikel in het Journal of the American Chemical Society , waarvan Xue de hoofdauteur is, beschrijft een peptideverbinding die zich aan MYC bindt en de activiteit ervan onderdrukt.

In 2018 merkten de onderzoekers dat het veranderen van de stijfheid en vorm van een peptide het vermogen ervan verbetert om te interageren met structuurloze eiwitdoelen zoals MYC.

"Peptiden kunnen verschillende vormen, vormen en posities aannemen," zei Xue. "Als je ze eenmaal hebt gebogen en verbonden om ringen te vormen, kunnen ze geen andere mogelijke vormen aannemen, waardoor ze een laag niveau van willekeur hebben. Dit helpt bij het binden."

In het artikel beschrijft het team een ​​nieuw peptide dat zich rechtstreeks aan MYC bindt met zogenaamde sub-micro-molaire affiniteit, wat dichter bij de sterkte van een antilichaam komt. Met andere woorden, het is een zeer sterke en specifieke interactie.

"We hebben de bindingsprestaties van dit peptide vergeleken met eerdere versies met twee ordes van grootte verbeterd", aldus Xue. "Dit brengt het dichter bij onze doelstellingen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen."

Momenteel gebruiken de onderzoekers lipide-nanodeeltjes om het peptide in cellen af ​​te leveren. Dit zijn kleine bolletjes gemaakt van vetmoleculen en niet ideaal om als medicijn te gebruiken. In de toekomst ontwikkelen de onderzoekers chemie die het vermogen van het hoofdpeptide om in de cellen te komen verbetert.

Zodra het peptide zich in de cel bevindt, zal het binden aan MYC, waardoor de fysieke eigenschappen van MYC veranderen en voorkomen wordt dat het transcriptieactiviteiten uitvoert.

Xue's laboratorium aan UC Riverside ontwikkelt moleculaire hulpmiddelen om de biologie beter te begrijpen en gebruikt die kennis om geneesmiddelen te ontdekken. Hij is al lang geïnteresseerd in de chemie van chaotische processen, wat hem aantrok tot de uitdaging om MYC te temmen.

"MYC vertegenwoordigt in feite chaos, omdat het structuur mist. Dat, en de directe impact ervan op zoveel soorten kanker, maken het tot een van de heilige graals van de ontwikkeling van kankergeneesmiddelen," zei Xue. "We zijn erg blij dat het nu binnen ons bereik ligt."

Meer informatie: Zhonghan Li et al., MYC-gerichte remmers gegenereerd uit een stereodiversified bicyclic peptidebibliotheek, Journal of the American Chemical Society (2024). DOI:10.1021/jacs.3c09615

Journaalinformatie: Journaal van de American Chemical Society

Aangeboden door Universiteit van Californië - Riverside