De onderzoeker presenteerde haar resultaten op de voorjaarsbijeenkomst van de American Chemical Society (ACS).

"Honderden jaren lang werd slijm beschouwd als afvalmateriaal of gewoon als een simpele barrière", zegt Jessica Kramer, hoogleraar biomedische technologie die het onderzoek leidde. En inderdaad, het dient als een barrière en reguleert het transport van kleine moleculen en deeltjes naar onderliggende epitheelcellen die de luchtwegen en het spijsverteringskanaal bekleden. Maar het doet nog veel meer.

Studies tonen aan dat slijm en mucines biologisch actief zijn en een rol spelen bij de immuniteit, het celgedrag en de verdediging tegen ziekteverwekkers en kanker. Het team van Kramer aan de Universiteit van Utah ontdekte bijvoorbeeld onlangs dat specifieke suikers die aan mucines zijn gehecht, de coronavirusinfectie in celkweek remden.

"Een deel van de uitdaging bij het bestuderen van slijm en mucines in het algemeen is dat ze een grote verscheidenheid aan eiwitstructuren hebben", legt Kramer uit. Hoewel mensen meer dan twintig mucinegenen delen, komen deze genen op verschillende manieren tot expressie in verschillende weefsels en worden ze gesplitst om een ​​reeks eiwitten te genereren. Bovendien modificeren cellen deze eiwitten op talloze manieren met verschillende suikers om aan de behoeften van het lichaam te voldoen.

Wat het beeld nog ingewikkelder maakt, is dat genetische factoren alleen de samenstelling van mucine niet bepalen. Voedings- en omgevingsfactoren kunnen ook beïnvloeden welke suikers zich aan deze eiwitten hechten. De samenstelling van het slijm kan dus aanzienlijk variëren van persoon tot persoon, van dag tot dag en van weefsel tot weefsel, wat het allemaal moeilijk maakt om de biologische effecten van een bepaalde mucine te identificeren.

Om de eigenschappen van mucine te bestuderen, kunnen onderzoekers slijm van dieren in slachthuizen verzamelen, zegt Kramer. "Maar uiteindelijk is het behoorlijk arbeidsintensief en moeilijk te zuiveren. En tijdens het oogstproces worden meestal de plakkerige, slijmerige eigenschappen verstoord."

Als alternatief kunnen mucines kant-en-klaar worden gekocht, legt Kramer uit. Maar omdat de variabiliteit van batch tot batch kan leiden tot problemen met de experimentele reproduceerbaarheid, zijn er methoden nodig om op betrouwbare wijze synthetische mucines op grote schaal en tegen een redelijke prijs te produceren.

Bij gebrek aan een eenvoudige genetische methode om individuele mucines te produceren, combineerde het laboratorium van Kramer synthetische chemie en bacteriële enzymen om de kernpolypeptiden te genereren en vervolgens selectief suikers toe te voegen om unieke synthetische mucines te creëren.

Hierdoor kunnen de onderzoekers de fysische, chemische en biologische eigenschappen van individuele soorten mucinemoleculen testen en de impact van veranderende individuele suikers of eiwitsequenties identificeren.

Kramer past samen met het laboratorium van medewerker Jody Rosenblatt aan King's College London de mucines van haar team toe op vragen over de kankerbiologie. In het bijzonder onderzoeken de wetenschappers de invloed van mucines op de vroegste stadia van tumorvorming.

Eerdere studies in andere laboratoria hebben aangetoond dat mucines ingebed in het oppervlak van kankercellen metastase, de verspreiding van kanker naar andere weefsels in het lichaam, bevorderen. Deze mucines kunnen de kankercellen ook helpen de verdediging van het immuunsysteem te omzeilen door de activering van de immuuncellen te blokkeren.

"We bouwen synthetische mucines om te begrijpen hoe de chemische aspecten van deze eiwitten het gedrag van kankercellen beïnvloeden", legt Kramer uit. "Het is niet eerder mogelijk geweest om deze dingen te bestuderen, omdat we de moleculaire eigenschappen van mucines niet kunnen controleren met behulp van traditionele genetische en biochemische methoden."

Normaal gesproken, als niet-kankerachtige epitheelcellen groeien, verdringen ze zich samen, waarbij sommige uit de epitheellaag worden geëlimineerd om een ​​consistente en stabiele weefselstructuur te behouden. Toen het team van Kramer de cellen zodanig ontwikkelde dat ze een omvangrijk, mucinerijk oppervlak kregen dat leek op dat van kankercellen, stopten de cellen met normaal extruderen en stapelden zich op, waardoor er iets ontstond dat leek op het begin van tumoren.

Kramer merkt echter al snel op dat haar team niet heeft vastgesteld of de genetica van de cellen is veranderd, en dus nog niet definitief kan zeggen of de gezonde cellen in kankercellen zijn getransformeerd. Deze onderzoeken zijn nog gaande.

De inzichten zullen van cruciaal belang zijn voor de ontwikkeling van mogelijke kankerbehandelingen gericht op mucines, omdat ze zullen helpen benadrukken welke delen van de mucinemoleculen het belangrijkst zijn voor tumorvorming.

Wetenschappers proberen al tientallen jaren medicijnen te maken die gericht zijn op mucine, maar dat heeft niet goed gewerkt, deels omdat er niet volledig rekening werd gehouden met de suikergroepen op de moleculen, zegt Kramer.

“Voor een vaccin kunnen we niet alleen naar de eiwitsequentie kijken, want zo ziet het molecuul er voor het immuunsysteem niet uit. In plaats daarvan zal een immuuncel, wanneer hij tegen het oppervlak van een kankercel botst, eerst de suikers zien, niet de eiwitruggengraat.” Ze is dus van mening dat een effectief vaccin zich op deze mucinesuikers moet richten.

Naast kanker biedt het vermogen om op betrouwbare wijze de eiwitsequentie en suikers te wijzigen en schaalbare hoeveelheden synthetische mucines te produceren mogelijkheden om deze moleculen te ontwikkelen als anti-infectieuze middelen, probiotica en therapieën ter ondersteuning van de reproductieve gezondheid en de gezondheid van vrouwen, zegt Kramer.

Aangeboden door American Chemical Society