Onderzoekers van de Universiteit van Toronto hebben een nieuwe technologie ontwikkeld voor het maken van duurzamere ziektebestrijdende moleculen die kunnen leiden tot medicijnen met een langduriger effect.

De spiegelbeeldversie van bestaande medicijnen zou langer in het lichaam blijven dankzij hun vermogen om afbraak door enzymen in de maag en de bloedbaan te voorkomen. Voor patiënten, dit zou betekenen dat er minder vaak drugs worden geïnjecteerd en dat er mogelijk meer medicijnen in de vorm van pillen beschikbaar komen.

Het ontwerpen van deze medicijnen was lastig, echter.

Nu een team van onderzoekers onder leiding van Philip Kim, een professor in computerwetenschappen en moleculaire genetica aan het Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research van de Universiteit van Toronto, heeft een nieuwe technologie ontwikkeld voor het maken van spiegelbeeldpeptiden, die receptoren op het celoppervlak binden en activeren. Ze creëerden spiegelbeeldversies van blockbuster-geneesmiddelen glycogeen-achtig-peptide 1 (GLP1) en parathyroïdhormoon (PTH). GLP1 wordt veel gebruikt om diabetes te behandelen, en PTH is een behandeling voor hypoparathyreoïdie, een aandoening waarbij het lichaam te weinig PTH produceert en de spierfunctie beïnvloedt, en osteoporose. Beide tegenhangers in spiegelbeeld hadden langere effecten op cellen dan de bestaande medicijnen.

De bevindingen worden beschreven in de vroege online editie van 29 januari van de Proceedings van de National Academy of Sciences .

"Spiegelbeeldpeptiden worden niet herkend en afgebroken door enzymen in de maag of bloedbaan en hebben daardoor een langdurig effect, " zegt Kim. Het andere voordeel, hij zei, is dat spiegelbeeldpeptiden ook over het hoofd worden gezien door het immuunsysteem, die vaak natuurlijke peptiden aanziet voor vreemde indringers en dus de werkzaamheid van geneesmiddelen beperkt.

Peptiden zijn gemaakt van moleculen die aminozuren worden genoemd. Om redenen die niet volledig worden begrepen en die teruggaan tot de oorsprong van het leven, bijna alle aminozuren in de natuurlijke wereld komen voor in één geometrische vorm. Hun atomen zijn zo gerangschikt dat het hele aminozuurmolecuul linkshandig lijkt, of "L" in het kort. Als resultaat, natuurlijke peptiden zijn ook linkshandig. Omdat peptiden geproduceerd door microben, planten en dieren kunnen schadelijk zijn, het menselijk lichaam heeft efficiënte manieren ontwikkeld om ze te zuiveren.

Maar als je de geometrische oriëntatie van een peptide omkeert, door er een spiegelbeeld van te maken, het kan nog steeds de juiste receptoren binden terwijl het ongemerkt langs de afweermechanismen van het lichaam glijdt. Spiegelbeeldpeptiden kunnen in het laboratorium worden gemaakt van synthetische rechtshandige aminozuren, die ook bekend staan ​​als "D" voor rechtsdraaiend.

In tegenstelling tot rechte L-peptiden, die vrij eenvoudig kan worden omgezet in een D-vorm, de meeste biologisch actieve peptiden zijn in helices gedraaid, en tot nu toe is er geen goede manier geweest om hun spiegelbeeldige tegenhangers op grote schaal te ontwerpen, zei Kim.

Met behulp van een puur computationele benadering, Het team van Kim wist dit obstakel te overwinnen. Ze begonnen met de grootste openbare database die structurele informatie bevat voor drie miljoen helixvormige peptiden. Vervolgens creëerden ze een algoritme om deze peptiden om te zetten in hun D-tegenhangers. Eindelijk, het team zocht in deze nieuwe virtuele bibliotheek van spiegelbeeldpeptiden naar degenen die het beste overeenkwamen met GLP1 en PTH.

Toen ze de match hadden gevonden, de onderzoekers lieten de D-peptiden synthetiseren en testen op hun vermogen om hun receptoren op het celoppervlak te activeren. Ze ontdekten dat zowel D-GLP1 als D-PTH cellulaire reacties opwekten die vergelijkbaar waren met hun natuurlijke tegenhangers, maar een langduriger effect hadden.

"We onderzoeken nu of de D-PTH oraal kan worden toegediend omdat het afbraak in de maag voorkomt", zegt Kim. "Voor vaak gedoseerde medicatie, dit is van groot belang, omdat het nemen van een pil veel gemakkelijker is dan het krijgen van een injectie. Dit zou ertoe kunnen leiden dat veel meer peptidegeneesmiddelen als pillen worden ingenomen".

Momenteel, patiënten die GLP1 gebruiken die werd ontdekt aan de U of T door professor Daniel Drucker, van de afdeling geneeskunde, of PTH, moet deze medicijnen dagelijks injecteren.

Kim werkt samen met het U of T-octrooibureau om zijn technologie te beschermen terwijl hij mogelijkheden verkent om samen te werken met de farmaceutische industrie om het onderzoek te commercialiseren. Hij ontwikkelt ook spiegelbeeldversies van peptiden die werken tegen de Dengue- en Zika-virussen om ze duurzamer in de bloedbaan te maken.

"We testen onze aanpak op zoveel mogelijk interessante peptiden, ' zei Kim.