Wetenschap
Chemici introduceren een nieuwe, door koper gekatalyseerde C-H-activeringsstrategie
Geïnspireerd door wat menselijke leverenzymen kunnen doen, hebben scheikundigen van Scripps Research een nieuwe reeks door koper gekatalyseerde organische synthesereacties ontwikkeld voor het bouwen en modificeren van farmaceutische producten en andere moleculen. De nieuwe reacties zullen naar verwachting op grote schaal worden gebruikt bij de ontdekking en optimalisatie van geneesmiddelen, maar ook in andere op de chemie gebaseerde industrieën.
In hun onderzoek, gepubliceerd in Nature toonden de scheikundigen aan dat hun nieuwe methoden kunnen worden gebruikt om twee modificaties uit te voeren – dehydrogenaties en lactonisaties genoemd – op een brede klasse van goedkope uitgangsverbindingen. Voor de reacties is slechts een eenvoudige katalysator op koperbasis nodig, terwijl verwante reacties doorgaans veel omslachtiger en duurdere methoden vereisen, hoewel dit specifieke type reactie voorheen niet toegankelijk was voor welke organische synthesemethode dan ook.
"Deze nieuwe benadering met twee modi zou bijzonder nuttig kunnen zijn voor modificaties en diversificaties in een laat stadium van natuurlijke producten en medicijnmoleculen", zegt senior auteur Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank en Bertha Hupp hoogleraar scheikunde en Bristol Myers Squibb bijzondere leerstoel in scheikunde bij Scripps Research.
De eerste auteurs van het onderzoek waren postdoctoraal onderzoeksmedewerker Shupeng Zhou, Ph.D., en promovendus Annabel Zhang, Ph.D., beiden van het Yu-lab tijdens het onderzoek.
Het oorspronkelijke doel van het onderzoek was het vinden van een nieuwe en betere methode voor wat scheikundigen koolstof-waterstof (CH)-activering noemen, waarbij een waterstofatoom op de koolstofskelet van een organische verbinding wordt losgemaakt en vervangen door iets anders – een waardevol hulpmiddel. voor medicijnsynthese.
In dit geval zocht het Yu-lab – dat een geschiedenis van innovaties heeft op het gebied van CH-activeringschemie – een betere manier om CH-activaties uit te voeren die de waterstof vervangen door een zuurstofatoom. Dit is een veel voorkomende transformatie bij de constructie of modificatie van biologisch actieve moleculen, hoewel scheikundigen hiervoor geen laboratoriummethoden hebben gehad die zo eenvoudig, direct en breed bruikbaar zijn als ze zouden willen.
Yu en zijn team keken voor inspiratie naar de natuur, in het bijzonder naar cytochroom P450-enzymen, die in de meeste levende organismen voorkomen en helpen bij het opruimen van potentieel giftige moleculen in de menselijke lever. Cytochroom P450-enzymen voeren zeer efficiënt zuurstof-voor-waterstofreacties uit.
Sommige van deze enzymen hebben het extra vermogen om een ander waterstofverwijderingsproces te katalyseren, dehydrogenering genaamd, dat kan worden gebruikt om waterstofatomen tegelijkertijd van twee koolstofatomen te strippen, waardoor andere atomen (of clusters van atomen) deze kunnen vervangen. De scheikundigen stelden zichzelf het ambitieuze doel om een algemene organische synthesemethode te vinden voor het uitvoeren van de oxygenatie- of dehydrogeneringsreactie, zoals deze veelzijdige 'bimodale' enzymen doen in levende cellen.
Na maanden van experimenteren ontdekte Yu's team dat ze, door chemische transformaties die vergelijkbaar zijn met die van de bimodale cytochroom P450-enzymen, op efficiënte wijze verbindingen konden maken die onverzadigde primaire amiden worden genoemd – een klasse die veel medicijnmoleculen omvat – door goedkope uitgangsverbindingen, methoxyamiden genaamd, te dehydrogeneren. Voor de katalysator hadden ze alleen koperfluoride nodig, ook goedkoop en gemakkelijk te gebruiken.
Terwijl de scheikundigen de reikwijdte van hun nieuwe dehydrogeneringsmethode onderzochten met behulp van verschillende specifieke uitgangsverbindingen, observeerden ze sporenhoeveelheden van een soort molecuul dat lacton wordt genoemd, wat erop wijst dat er een oxygeneringsreactie had plaatsgevonden. Uiteindelijk waren ze in staat om de reactieomstandigheden te bepalen die deze oxygenatie of "lactonisatie" bevoordeelden boven de dehydrogenering. Met andere woorden, net als de bimodale enzymen die hen hadden geïnspireerd, waren ze in staat om te bepalen of hun aanpak het ene of het andere reactiepad leidde.
Het team demonstreerde de opmerkelijke veelzijdigheid van deze reeks reacties door deze te gebruiken om – via dehydrogenering of lactonisatie, of beide – een grote verscheidenheid aan uitgangsstoffen te modificeren, waaronder het neurologische medicijn valproïnezuur en het cholesterolverlagende medicijn gemfibrozil. (Aanpassingen van bestaande complexe moleculen om potentieel betere varianten te creëren zijn een veelgebruikte techniek voor het ontdekken en optimaliseren van geneesmiddelen.)
Yu en zijn groep ontwikkelen momenteel een vergelijkbare aanpak voor het maken en modificeren van lacton- en amide-gerelateerde verbindingen, lactamen genaamd, waartoe ook enkele antibiotica behoren.
"We hebben al veel belangstelling gehad voor deze nieuwe aanpak van chemici uit de farmaceutische industrie", zegt Yu.
"Koper-gekatalyseerde dehydrogenering of lactonisatie van C(sp3)−H-bindingen" is co-auteur van Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang en Jin-Quan Yu.