Wetenschap
Chemici tonen aan dat de katalyse van hemoproteïnen veel gecompliceerder is dan we dachten
Soms speelt serendipiteit – of gewoon geluk – nog steeds een cruciale rol bij wetenschappelijke ontdekkingen. Onlangs experimenteerde een team van scheikundigen met het gebruik van een biokatalytisch proces om een cyclopropanatiereactie op gang te brengen, die ingewikkelde moleculaire structuren oplevert die worden gebruikt in verschillende medicijnen en andere natuurlijke processen, toen er iets ongewoons gebeurde:een beker met vloeistof die modderig rood had moeten worden, werd helder groen.
Het team, dat is uitgegroeid tot onderzoekers van het Stevens Institute of Technology en collega's uit Oxford, Cornell, Rochester en de Universiteit van Texas, heeft hun verklaring voor het ongebruikelijke resultaat gepubliceerd in Nature Communications . Hun belangrijkste bevinding:zelfs als chemische reacties ogenschijnlijk goed worden begrepen, kiest de natuur soms de schilderachtige route.
"Het blijkt dat je niet kunt aannemen dat er maar één chemische route aan het werk is", legt dr. Yong Zhang uit, professor aan de afdeling Scheikunde en Chemische Biologie van Stevens. "Toen we beter keken, ontdekten we dat er een onverwachte en geheel nieuwe chemie plaatsvond."
Bij de reactie in kwestie werden kunstmatige hemoproteïnen – zoals de hemoglobine en myoglobine die zuurstof in ons bloed en onze spieren opslaan en transporteren – gebruikt als katalysator in een carbeenoverdrachtsreactie. Het doel:carbeen, een uiterst reactief, op koolstof gebaseerd molecuul, gebruiken om een cyclopropaanring te genereren, die vervolgens kan worden gebruikt om een breed scala aan nuttige verbindingen te genereren, waaronder een aantal belangrijke antibiotica.
Het gebruik van hemoproteïnen om die reactie op gang te brengen is aantrekkelijk omdat ze het overvloedige Fe als metaalcentrum bevatten en niet-toxisch zijn, gemakkelijk te verfijnen en levensvatbaar zijn bij kamertemperatuur.
"Dat is precies wat je nodig hebt om medicijnen veilig en goedkoop te produceren", legt Dr. Zhang uit. "Maar als blijkt dat je ook onverwachte moleculen van andere aard produceert, kan dit veiligheidsproblemen veroorzaken of de efficiëntie van de reactie in gevaar brengen."
Om de onverwachte chemische reactie te begrijpen, gebruikten de onderzoekers een reeks geavanceerde technieken om de chemie op het werk te onderzoeken, waaronder geavanceerde computermethoden onder leiding van Dr. Zhang. Andere onderzoekseenheden gebruikten technieken zoals Mössbauer-spectroscopie en röntgenkristallografie om moleculen op atomaire schaal te karakteriseren en de precieze betrokken structuren nauwkeurig in kaart te brengen in combinatie met berekeningen.
Gezamenlijk onthulde het werk van het team dat hoewel in veel gevallen cyclopropaanringen werden gevormd via de beoogde hemoproteïne-gemedieerde carbeenreactie, er ook een aantal andere complexe en onverwachte reacties plaatsvonden. In sommige gevallen brachten computationele methoden de mogelijkheid aan het licht van zeldzame nevenreacties die meer energie vereisten dan doorgaans beschikbaar is bij een reactie op kamertemperatuur. In andere identificeerden computationele en observationele methoden meerdere concurrerende routes van waaruit cyclopropanatie zou kunnen optreden.
Opvallend is dat één alternatieve route leidde tot de vorming van een myoglobinevariantcomplex genaamd Mb-cIII – de vreemde groene verbinding die het team aanvankelijk in hun bekerglas had gevonden. Verder onderzoek toonde aan dat het Mb-cIII-complex op natuurlijke wijze de hemoproteïnekatalysatoren regenereerde die in de oorspronkelijke reactie werden gebruikt, waardoor de beoogde cyclopropaneringsreactie kon worden voortgezet.
"Wat we vonden was geen doodlopende weg, maar eerder een omweg", zei Dr. Zhang. "Het is een teken dat deze belangrijke reacties niet eenvoudig en lineair zijn, maar eerder een complex netwerk van chemische routes."
Het vermogen van het team om deze routes te ontwarren en de volledige complexiteit van de cyclopropanatiereactie te beschrijven, zou belangrijk toekomstig onderzoek naar op carbeen gebaseerde reacties en biokatalysatoren moeten stroomlijnen, zegt Dr. Zhang. Cruciaal is dat het ook de waarde laat zien van het gebruik van zowel computationele als experimentele methoden om chemische reacties te onderzoeken, en om ervoor te zorgen dat alle mogelijke nevenreacties in aanmerking worden genomen bij het verkennen van nieuwe chemie.
"Als wetenschappers moeten we ruimdenkend blijven", zegt Dr. Zhang. "Als je ervan uitgaat dat je al precies begrijpt hoe deze processen werken, dan beperk je de kans om nieuwe dingen te ontdekken."