De A2A-receptor regelt hoe krachtig het aangeboren immuunsysteem zieke cellen aanvalt. Onderzoekers van de Universiteit van Bonn hebben nu voor het eerst kunnen laten zien hoe een belangrijke remmer zich aan de receptor bindt. In de toekomst zullen de resultaten het gericht zoeken naar moleculen die het aangeboren immuunsysteem meer slagkracht geven, vergemakkelijken. Deze zouden bijvoorbeeld ingezet kunnen worden in de strijd tegen kanker, maar ook tegen hersenziektes zoals Alzheimer of Parkinson. De definitieve versie van de studie is gepubliceerd in het tijdschrift Angewandte Chemie International Edition .

Iedereen die graag thrillers leest, weet het:voordat dieven een herenhuis binnendringen, gooien ze graag een sappige hak over het hek, waarin ze een paar slaappillen hebben verstopt. Wanneer de waakhonden aan hun tweede diner beginnen, bezwijken ze kort daarna in een diepe slaap. De juwelen van de vrouw des huizes wisselen daarna veel onverstoorbaarder van eigenaar.

Tumorcellen gaan vaak op een vergelijkbare manier te werk:ze werpen slaappillen uit die het immuunsysteem verlammen. Meer specifiek omringen ze zich met een wolk van adenosine, een belangrijke endogene boodschapper. Op deze manier schakelen ze de lichaamseigen "killercellen" uit, die anders de kankercellen zouden doen afsterven.

Dit komt omdat de adenosinemoleculen zich binden aan kleine antennes op het oppervlak van de immuuncellen, de A2A-receptoren (de afkorting staat voor "type 2A-adenosinereceptoren"). Dit schakelt de verdedigende troepen als het ware uit. Onderzoekers over de hele wereld zijn daarom op zoek naar moleculen die de A2A-receptor kunnen blokkeren en het verlammende effect van adenosine kunnen voorkomen.

Bombardement met röntgenstralen

"Onze studie zou deze zoektocht een stuk gemakkelijker moeten maken", legt prof. dr. Christa Müller van het Farmaceutisch Instituut van de Universiteit van Bonn uit. "We hebben nieuwe varianten van een bekende remmer, een stof genaamd preladenant, toegevoegd aan de A2A-receptor. Daarna hebben we kristallen gemaakt van de receptor-remmercomplexen - het is de eerste keer ter wereld dat dit is bereikt met preladenant-achtige stoffen. "

Kristallisatie maakte het mogelijk om de structuur van het complex op te helderen. "Om dit te doen, bombarderen we de compound met röntgenstralen", legt Tobias Claff uit, die het grootste deel van de experimenten uitvoerde. "Het kristal buigt de stralen af. Door de manier waarop het dit doet, kunnen we de ruimtelijke structuur van het complex afleiden - tot aan de rangschikking van individuele atomen en hun interacties."

Zo konden de onderzoekers laten zien aan welke punten van de A2A-receptor preladenant bindt. Met deze kennis is het nu mogelijk om de remmer specifiek te modificeren om deze betere eigenschappen te geven. Naast een zo sterk mogelijk effect moeten medicijnen bijvoorbeeld niet te snel worden afgebroken. Ze moeten ook de plek kunnen bereiken waar ze hun werk moeten doen, in dit geval de hersenen. "Onze studie zal het veel gemakkelijker maken om de stof te optimaliseren", zegt Claff optimistisch.

A2A behoort tot een groep receptoren die belangrijke functies in het lichaam reguleren. Ze overspannen het celmembraan. Het deel ervan dat aan de buitenkant van het membraan zit, dient als een sensor en ontvangt moleculaire signalen als een antenne. Wanneer dat het geval is, veroorzaakt het specifieke reacties met zijn deel dat in de cel uitsteekt. Dit activeert dan bijvoorbeeld bepaalde genen.

Kleurstof gebonden aan het remmende molecuul

"Deze receptoren zijn enorm belangrijk vanwege hun centrale positie", zegt Christa Müller, die ook lid is van de Transdisciplinary Research Areas (TRA) "Building Blocks of Matter" en "Life and Health". "Veel daarvan zijn helaas relatief onstabiel. Dit is ongunstig voor structurele röntgenanalyses - kristallisatie duurt dagen, soms zelfs weken." De onderzoekers hebben daarom de A2A-receptor op één punt specifiek aangepast, waardoor deze aanzienlijk stabieler is geworden.

Bovendien slaagden ze erin om met een soort moleculaire string een kleurstof aan het preladenant te hechten. "Hierdoor kunnen we bepalen waar in het weefsel preladenant hecht aan de A2A-receptor", zegt Müller. Tegelijkertijd zorgt de lengte en flexibiliteit van de nanostring ervoor dat de remmer niet wordt belemmerd bij het binden aan de receptor.

Beide ontwikkelingen kunnen ook dienen als model voor het werken met andere receptoren die tot dezelfde groep behoren. "Met de methoden die we de afgelopen jaren in Bonn hebben ontwikkeld, kunnen we in de toekomst de structuur van dergelijke en andere celmembraaneiwitten ophelderen", is de apotheker overtuigd. "Er zijn niet veel onderzoeksfaciliteiten die dit soort structurele analyse van extreem complexe moleculen kunnen doen." + Verder verkennen

Activering van opioïde receptor onbedekt