Candida albicans is een gist die vaak in het menselijke spijsverteringskanaal en de mond leeft, evenals in urine- en voortplantingsorganen. Meestal veroorzaakt het geen ziekte bij zijn gastheer, maar onder bepaalde omstandigheden kan het overschakelen naar een schadelijke vorm. De meeste Candida infecties zijn niet dodelijk, maar systemisch Candida infectie, die het bloed, het hart en andere delen van het lichaam aantast, kan levensbedreigend zijn.

MIT-onderzoekers hebben nu componenten van slijm geïdentificeerd die kunnen interageren met Candida albicans en voorkomen dat het een infectie veroorzaakt. Deze moleculen, bekend als glycanen, zijn een belangrijk bestanddeel van mucinen, de gelvormende polymeren waaruit slijm bestaat.

Mucinen bevatten veel verschillende glycanen, dit zijn complexe suikermoleculen. Een groeiend aantal onderzoeken suggereert dat glycanen kunnen worden gespecialiseerd om specifieke pathogenen te temmen - niet alleen Candida albicans maar ook andere pathogenen zoals Pseudomonas aeruginosa en Staphylococcus aureus , zegt Katharina Ribbeck, de Andrew en Erna Viterbi Professor aan het MIT.

"Het beeld dat ontstaat, is dat slijm een ​​uitgebreide bibliotheek van kleine moleculen vertoont met veel virulentieremmers tegen allerlei problematische pathogenen, klaar om ontdekt en benut te worden", zegt Ribbeck, die de onderzoeksgroep leidde.

Door gebruik te maken van deze mucines kunnen onderzoekers nieuwe antischimmelmedicijnen ontwikkelen of ziekteverwekkende schimmels vatbaarder maken voor bestaande medicijnen. Momenteel zijn er weinig van dergelijke medicijnen en sommige soorten pathogene schimmels hebben er resistentie tegen ontwikkeld.

Tot de belangrijkste leden van het onderzoeksteam behoren ook Rachel Hevey, een onderzoeksmedewerker aan de Universiteit van Basel; Micheal Tiemeyer, hoogleraar biochemie en moleculaire biologie aan de Universiteit van Georgia; Richard Cummings, hoogleraar chirurgie aan de Harvard Medical School; Clarissa Nobile, universitair hoofddocent moleculaire en celbiologie aan de Universiteit van Californië in Merced; en Daniel Wozniak, hoogleraar microbiële infectie en immuniteit, en microbiologie, aan de Ohio State University.

MIT-afgestudeerde student Julie Takagi is de hoofdauteur van het artikel, dat vandaag verschijnt in Nature Chemical Biology .

Schimmel onder ons

In het afgelopen decennium hebben Ribbeck en anderen ontdekt dat slijm, verre van een inert afvalproduct, een actieve rol speelt bij het onder controle houden van potentieel schadelijke microben. Binnen het slijm dat een groot deel van het lichaam bekleedt, bevinden zich dicht opeengepakte gemeenschappen van verschillende microben, waarvan vele heilzaam maar sommige schadelijk.

Candida albicans behoort tot de microben die schadelijk kunnen zijn als ze niet worden ingeperkt en die infecties van de mond en keel veroorzaken die bekend staan ​​​​als spruw of vaginale schimmelinfecties. Die infecties kunnen meestal worden verholpen met antischimmelmiddelen, maar invasieve Candida albicans infecties van de bloedbaan of inwendige organen, die kunnen optreden bij mensen met een verzwakt immuunsysteem, hebben een sterftecijfer tot 40 procent.

Eerder werk van Ribbeck heeft aangetoond dat mucinen Candida albicans kunnen voorkomen cellen overschakelen van zijn ronde gistvorm naar meercellige filamenten die hyphae worden genoemd, de schadelijke versie van de microbe. Hyfen kunnen toxines afscheiden die het immuunsysteem en het onderliggende weefsel beschadigen, en zijn ook essentieel voor de vorming van biofilms, een kenmerk van infectie.

"De meeste Candida infecties zijn het gevolg van pathogene biofilms, die intrinsiek resistent zijn tegen het immuunsysteem van de gastheer en antischimmelmiddelen, wat een aanzienlijke klinische uitdaging vormt voor de behandeling", zegt Takagi.

In slijm blijven gistcellen groeien en bloeien, maar ze worden niet pathogeen.

"Deze ziekteverwekkers lijken geen schade aan te richten bij gezonde personen", zegt Ribbeck. "Er is iets in slijm dat zich in de loop van miljoenen jaren heeft ontwikkeld, dat ziekteverwekkers onder controle lijkt te houden."

Mucinen bestaan ​​uit honderden glycanen die zijn bevestigd aan een lange eiwitruggengraat om een ​​flessenborstelachtige structuur te vormen. In dit onderzoek wilden Ribbeck en haar studenten onderzoeken of glycanen Candida albicans kunnen ontwapenen. op zichzelf, los van de mucineruggengraat, of als het hele mucinemolecuul nodig is.

Nadat de glycanen van de ruggengraat waren gescheiden, stelden de onderzoekers ze bloot aan Candida albicans en ontdekte dat deze verzamelingen van glycanen eencellige Candida . kunnen voorkomen van het vormen van filamenten. Ze kunnen ook adhesie en biofilmvorming onderdrukken en de dynamiek van Candida albicans veranderen. interactie met andere microben. Dit gold voor mucineglycanen die afkomstig waren van menselijk speeksel en maag- en darmslijm van dieren.

Het is erg moeilijk om afzonderlijke glycanen uit deze verzamelingen te isoleren, dus de onderzoekers van Hevey aan de Universiteit van Basel hebben zes verschillende glycanen gesynthetiseerd die het meest voorkomen op slijmvliesoppervlakken, en gebruikten ze om te testen of individuele glycanen Candida albicans kunnen ontwapenen. ik> .

"Individuele glycanen zijn bijna onmogelijk te isoleren uit slijmmonsters met de huidige technologieën", zegt Hevey. "De enige manier om de kenmerken van individuele glycanen te bestuderen, is door ze te synthetiseren, wat extreem gecompliceerde en langdurige chemische procedures met zich meebrengt." Zij en haar collega's behoren tot een klein aantal onderzoeksgroepen over de hele wereld die methoden ontwikkelen om deze complexe moleculen te synthetiseren.

Uit tests in het laboratorium van Ribbeck bleek dat elk van deze glycanen op zijn minst enig vermogen vertoonde om filamentatie op zichzelf te stoppen, en sommige waren net zo krachtig als de verzamelingen van meerdere glycanen die de onderzoekers eerder hadden getest.

Een analyse van Candida genexpressie identificeerde meer dan 500 genen die ofwel opgereguleerd ofwel downgereguleerd zijn na interacties met glycanen. Deze omvatten niet alleen genen die betrokken zijn bij de vorming van filamenten en biofilms, maar ook andere rollen zoals de synthese van aminozuren en andere metabolische functies. Veel van deze genen lijken te worden gecontroleerd door een transcriptiefactor genaamd NRG1, een hoofdregulator die wordt geactiveerd door de glycanen.

"De glycanen lijken echt fysiologische paden aan te boren en die microben opnieuw te bedraden", zegt Ribbeck. "Het is een enorm arsenaal aan moleculen die de compatibiliteit met de gastheer bevorderen."

De analyses die in dit onderzoek werden uitgevoerd, stelden de onderzoekers ook in staat specifieke mucinemonsters te koppelen aan de glycanstructuren die erin worden gevonden, wat hen in staat zou moeten stellen verder te onderzoeken hoe die structuren correleren met microbieel gedrag, zegt Tiemeyer.

"Met behulp van de modernste glycomische methoden zijn we begonnen de rijkdom van de mucine-glycaandiversiteit uitgebreid te definiëren en die diversiteit te annoteren in motieven die functionele implicaties hebben voor zowel de gastheer als de microbe", zegt hij.

Een bibliotheek van moleculen

Deze studie, gecombineerd met Ribbecks eerdere werk over Pseudomonas aeruginosa en lopende studies van Staphylococcus aureus en Vibrio cholerae , suggereren dat verschillende glycanen gespecialiseerd zijn om verschillende soorten microben uit te schakelen.

Ze hoopt dat onderzoekers door gebruik te maken van deze verscheidenheid aan glycanen, nieuwe behandelingen kunnen ontwikkelen die gericht zijn op verschillende infectieziekten. Als een voorbeeld kunnen glycanen worden gebruikt om een ​​Candida . te stoppen infectie of het helpen sensibiliseren voor bestaande antischimmelmiddelen, door de filamenten die ze vormen in de pathogene staat af te breken.

"Alleen de glycanen kunnen een infectie mogelijk omkeren en Candida . omzetten naar een groeitoestand die minder schadelijk is voor het lichaam", zegt Ribbeck. "Ze kunnen de microben ook gevoelig maken voor antischimmelmiddelen, omdat ze ze individualiseren, waardoor ze ook beter beheersbaar worden voor immuuncellen."

Ribbeck werkt nu samen met medewerkers die gespecialiseerd zijn in het toedienen van medicijnen om manieren te vinden om mucineglycanen in het lichaam of op oppervlakken zoals de huid af te leveren. Ze heeft ook verschillende onderzoeken aan de gang om te onderzoeken hoe glycanen verschillende microben beïnvloeden. "We gaan door verschillende pathogenen en leren hoe we deze verbazingwekkende reeks natuurlijke regulerende moleculen kunnen gebruiken", zegt ze.

"Ik ben erg enthousiast over dit nieuwe werk omdat ik denk dat het belangrijke implicaties heeft voor de manier waarop we in de toekomst nieuwe antimicrobiële therapieën ontwikkelen", zegt Nobile. "Als we erachter komen hoe we deze beschermende mucine-glycanen therapeutisch kunnen afleveren of verhogen in de menselijke mucosale laag, kunnen we mogelijk infecties bij mensen voorkomen en behandelen door micro-organismen in hun commensale vorm te houden." + Verder verkennen

Onderzoek onthult hoe slijm microben temt