Het endogene molecuul itaconzuur heeft antivirale en ontstekingsremmende effecten, zo hebben onderzoekers van TWINCORE onlangs aangetoond. In samenwerking met wetenschappers van het Helmholtz Center for Infection Research in Braunschweig en het Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland hebben ze nu de nauw verwante stof citraconzuur onderzocht. Het resultaat:Citraconzuur beschermt cellen door middel van antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen. Het remt ook de afgifte van griepvirussen uit menselijke cellen. Ze publiceerden deze resultaten in het tijdschrift Nature Metabolism .

"Itaconzuur heeft twee isomeren, natuurlijke verwanten die slechts weinig verschillen in chemische structuur, mesaconzuur en citraconzuur", zegt PD Dr. Frank Pessler, hoofd van de werkgroep "Biomarkers voor infectieziekten" bij het Institute for Experimental Infection Research bij TWINCORE , Centrum voor Experimenteel en Klinisch Infectieonderzoek in Hannover. Alle drie de stoffen komen van nature voor in hogere organismen en de onderzoeksgroep van Pessler had ze alle drie voor het eerst ontdekt in de lymfeklieren en de milt, belangrijke organen van het immuunsysteem, in 2021. "Vervolgens hebben we deze isomeren verder gekarakteriseerd. Hier de resultaten met citraconzuur waren het meest veelbelovend voor de ontwikkeling van geneesmiddelen", legt Pessler uit.

De onderzoekers ontdekten dat citraconzuur meerdere positieve effecten tegelijk heeft op het immuunsysteem. "We ontdekten dat citraconzuur een belangrijke signaalroute in het immuunsysteem activeert", zegt Pessler. "De zogenaamde NRF2-route regelt antioxidatieve en ontstekingsremmende processen die cellen kunnen beschermen tegen schadelijke invloeden." De werking van citraconzuur is hier vele malen sterker dan die van itacon- en mesaconzuur.

Toen de onderzoekers menselijke cellen infecteerden met griepvirussen en ze tegelijkertijd behandelden met citraconzuur, zagen ze een sterke remming van boodschapperstoffen die ontstekingen veroorzaken. "Het remt de signaalcascades van type 1-interferonen, waardoor pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen worden verminderd", zegt Pessler. "Dit zijn signaalmoleculen die processen in het immuunsysteem initiëren en versterken."

In dezelfde experimenten testten de onderzoekers ook het effect van de drie isomeren op de replicatie van griepvirussen. Ze ontdekten dat met name citraconzuur de afgifte van virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen bijna volledig onderdrukte. Citraconzuur was op dit gebied ook sterker dan itaconzuur en mesaconzuur. Door deze gelijktijdige remming van virale replicatie, boodschapperstoffen en celbeschadigende oxiderende moleculen, hoopt Pessler dat geneesmiddelen op basis van citraconzuur patiënten met ernstige virale infecties zoals griep, maar ook COVID-19 zullen helpen. Dergelijke remmers kunnen klinisch belangrijke toepassingen vinden.

Pessler en zijn team ontdekten ook dat itaconzuur en citraconzuur rechtstreeks op elkaar inwerken. Hierbij speelt het mitochondriale enzym ACOD1 een centrale rol. ACOD1 bemiddelt bij de synthese van itaconzuur in ontstoken weefsels.

"Citraconzuur voorkomt de productie van itaconzuur door zich direct te binden aan de actieve plaats van het enzym. Dergelijke remmers waren voorheen onbekend", zegt Dr. Fangfang Chen. De biotechnoloog deed het meeste experimentele werk in het kader van haar proefschrift. "Te veel itaconzuur kan het immuunsysteem verzwakken. Daarom kan de toediening van citraconzuur leiden tot een verhoging van de prestaties van het immuunsysteem. Dit kan helpen bij vergevorderde sepsis of bloedvergiftiging, of bij mensen van wie het immuunsysteem slecht reageert vaccinaties”, merkt ze op.

"Andere onderzoeksgroepen hebben aangetoond dat itaconzuur de groei van bepaalde tumoren kan bevorderen", zegt Pessler. Nogmaals, citraconzuur zou de vorming van itaconzuur kunnen voorkomen. Pessler merkt op:"ACOD1-remmers op basis van citraconzuur zouden daarom een ​​nieuwe klasse geneesmiddelen tegen kanker kunnen vormen."

"We hebben al een patent aangevraagd voor medische toepassingen van citraconzuur", besluit Pessler. "We hebben echter nog veel werk voor de boeg voordat we weten of en hoe medicijnen op basis van citraconzuur het beste kunnen worden gebruikt." + Verder verkennen

De synthese van itaconzuur vermindert de interferonreacties en ontstekingen bij infectie met het influenza A-virus