De zeldzame genetische ziekte cystinose wordt veroorzaakt door mutaties in het gen voor een eiwit dat cystinosine wordt genoemd. Een team van wetenschappers heeft nu de structuur van cystinosine opgelost en vastgesteld hoe mutaties de normale functie ervan verstoren, waardoor inzicht wordt verkregen in de onderliggende mechanismen en een manier wordt voorgesteld om nieuwe behandelingen voor de ziekte te ontwikkelen.

De nieuwe studie, gepubliceerd op 15 september in Cell , omvatte een gezamenlijke inspanning van onderzoekers van UC Santa Cruz, Stanford University en het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas, die hun expertise combineerden in drie gespecialiseerde methoden voor het bestuderen van eiwitstructuur en -functie:röntgenkristallografie, cryogene elektronenmicroscopie (cryo- EM), en dubbele elektron-elektronenresonantie (DEER).

"Dit artikel zou een model kunnen vormen voor het combineren van die drie gebieden, samen met biochemische tests, om snel te achterhalen hoe een eiwit werkt en een therapeutische strategie te identificeren", zegt Glenn Millhauser, onderscheiden professor en voorzitter van chemie en biochemie aan de UC. Santa Cruz en een corresponderende auteur van het artikel.

Cystinosine is een gespecialiseerd transporteiwit dat een cruciale rol speelt in de manier waarop cellen het essentiële aminozuur cysteïne beheren. Cellen recyclen voortdurend eiwitten en breken ze af in hun samenstellende aminozuren voor gebruik bij het bouwen van nieuwe eiwitten. Transporteurs zoals cystinosine verplaatsen de aminozuren uit lysosomen - de cellulaire compartimenten waar eiwitten worden afgebroken - naar de cel om opnieuw te worden gebruikt. Wanneer cystinosine niet goed functioneert als gevolg van mutaties, bouwt zich een vorm van cysteïne (een dimeer genaamd cystine) op in de lysosomen.

De abnormale ophoping van cystine veroorzaakt wijdverspreide schade aan weefsels en organen en kan leiden tot nierfalen, spierverlies en andere problemen.

"Het is een zeldzame ziekte, maar het kan dodelijk zijn," zei Millhauser. "Als het onbehandeld blijft, sterven mensen met cystinose meestal op de leeftijd van tien."

Cystinosine neemt verschillende conformaties aan wanneer het open is naar de binnenkant van het lysosoom om cystine te laden en wanneer het open is naar de buitenkant om cystine af te geven. De onderzoeksteams van Stanford (onder leiding van professor Liang Feng) en van UT Southwestern (onder leiding van professor Xiaochun Li) hebben de structuren van cystinosine in deze verschillende structurele conformaties opgelost met behulp van röntgenkristallografie en cryo-EM.

Om de structurele veranderingen van cystinosine door het transportproces te begrijpen, waren echter de DEER-onderzoeken nodig die door het laboratorium van Millhauser werden uitgevoerd. DEER is een gespecialiseerde magnetische resonantietechniek die kan worden gebruikt om te bepalen hoe een eiwit van vorm verandert.

"Daarmee konden we het mechanisme achterhalen waardoor cystinosine tussen die verschillende toestanden kan schakelen, en we konden bepalen welke van de aminozuren van het eiwit de overgang aanstuurden," zei Millhauser. "Nu kunnen we zien hoe de mutaties het vermogen van het eiwit om van vorm te veranderen en cystine uit het lysosoom te pompen veranderen."

Deze nieuwe inzichten in de moleculaire mechanica van de transportactiviteit van cystinosine bieden niet alleen een meer gedetailleerd begrip van de pathogenese van cystinose, maar suggereren ook een mogelijke therapeutische strategie om de ziekte te behandelen. "Het is misschien mogelijk om de transportactiviteit van cystinosine te verbeteren door conformatie-selectieve kleine moleculen of biologische stoffen te ontwikkelen die een cytosol-open conformatie bevorderen", schreven de auteurs.

Een vergelijkbare aanpak zou kunnen worden gebruikt om andere transporteiwitten aan te pakken, die betrokken zijn bij een breed scala aan ziekten. + Verder verkennen

Transporteiwit betrokken bij renale reabsorptie van cystine