Het lipidekinase PI3KC2a is een potentieel farmacologisch doelwit voor de behandeling van trombose en mogelijk kanker. Onderzoekers van het Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) hebben nu een krachtige remmer van zijn activiteit geïdentificeerd die als leidraad dient voor de verdere ontwikkeling van geneesmiddelen.

Trombose, waaronder veneuze trombose en longembolie, met een jaarlijkse incidentie van ongeveer 1 op 1.000 volwassenen, vormt een grote bedreiging voor de menselijke gezondheid, vooral op oudere leeftijd. Om bloedstolling tegen te gaan nemen patiënten bloedverdunnende medicijnen, die echter vaak ernstige bijwerkingen zoals bloedingen (bloedingen) vertonen.

Van het lipidekinase PI3KC2a is gevonden dat het trombose krachtig moduleert door de functie van bloedplaatjes te reguleren die de kern vormen van het initiëren van het bloedstollingsmechanisme, bijvoorbeeld als reactie op hoge bloeddruk of atherosclerose. PI3KC2a is dus een krachtig doelwit voor de ontwikkeling van nieuwe antitrombotische geneesmiddelen. Tot nu toe is er echter geen specifieke remmer van PI3KC2a beschreven.

Dr. Wen-Ting Lo van de onderzoeksgroep van Prof. Volker Haucke in nauwe samenwerking met medicinaal chemicus Dr. Marc Nazaré en zijn team, onderzoekers uit Toulouse, en de Screening Unit van het FMP (onder leiding van Dr. Jens Peter von Kries) heeft nu de eerste PI3KC2a-remmers ontwikkeld en gekarakteriseerd.

Als resultaat van uitgebreide chemische optimalisatiestudies slaagden de onderzoekers erin de selectiviteit van de remmers over het hele kinoom te tweaken, in het bijzonder tegen alle andere lipidekinasen. Een van deze verbindingen, PITCOIN3 genaamd, vertoont een bijzonder opvallende selectiviteit voor PI3KC2a en er is aangetoond dat het de hermodellering van bloedplaatjesmembraan en trombusvorming krachtig schaadt.

"Deze baanbrekende ontwikkeling was alleen mogelijk dankzij onze eerdere structurele studies over PI3KC2a", zegt Dr. Lo, de eerste auteur van de studie die zojuist is gepubliceerd in Nature Chemical Biology .

Dr. Nazaré voegt eraan toe dat "de onverwachte niet-klassieke bindingsmodus van de PITCOIN-remmers een veelbelovende nieuwe blauwdruk onthult voor de ontwikkeling van verwante medicijnleads. De PITCOIN's kunnen ook belangrijke hulpmiddelen zijn om andere onderzoekers te helpen onbekende functies van PI3KC2a te onderzoeken en bloot te leggen. "

"Het antitrombotische effect van de PITCOIN-remmers gaat trombose tegen via effecten op de interne membraanstructuur van bloedplaatjes, niet door hun activering te blokkeren, waardoor een verbeterd therapeutisch venster wordt geopend", zegt Haucke.

De gerapporteerde bevindingen zouden nieuwe mogelijkheden kunnen openen voor de behandeling van trombose en kanker, zoals aangetoond door het vermogen van PITCOIN's om de migratie van borstkankercellen in vitro te verstoren. + Verder verkennen

Klasse II PI3K-lipidekinase:structuur van nieuw antitrombotisch geneesmiddeldoel opgelost