Een nieuw medicijn ontworpen door wetenschappers van Scripps Research kan het COVID-19-virus veranderen in een voorbode van zijn eigen ondergang.

Het medicijn, NMT5, beschreven in Nature Chemical Biology op 29 september 2022, omhult SARS-CoV-2 met chemicaliën die de menselijke ACE2-receptor tijdelijk kunnen veranderen - het molecuul waaraan het virus zich normaal vastklampt om cellen te infecteren. Dat betekent dat wanneer het virus in de buurt is, zijn pad naar menselijke cellen via de ACE2-receptor wordt geblokkeerd; bij afwezigheid van het virus kan ACE2 echter gewoon functioneren.

"Wat zo leuk is aan dit medicijn, is dat we het virus eigenlijk tegen zichzelf keren", zegt senior auteur Stuart Lipton, MD, Ph.D., de Step Family Endowed Chair en Scripps Research-professor. "We bewapenen het met kleine moleculaire kernkoppen die uiteindelijk voorkomen dat het onze cellen infecteert; het is onze wraak op het virus."

Vóór de COVID-19-pandemie bestudeerden Lipton en zijn collega's al lang variaties van het medicijn memantine, dat Lipton in de jaren negentig ontwikkelde en patenteerde voor de behandeling van neurologische ziekten zoals de ziekte van Alzheimer. Hoewel memantine afkomstig was van een medicijn tegen griep dat in de jaren zestig werd gebruikt, begonnen clinici het te onderzoeken op andere ziekten nadat ze merkten dat een vrouw met de symptomen van Parkinson verbeterde toen ze het medicijn tegen de griep nam.

"Mijn team had deze antivirale middelen beter gemaakt voor de hersenen, en toen COVID-19 de kop opstak, vroegen we ons af of we in het proces ook een van hen betere antivirale middelen hadden gemaakt", zegt Lipton.

Lipton en zijn team testten een bibliotheek van verbindingen die qua algehele structuur vergelijkbaar zijn met memantine, maar bedekt met extra farmacologische kernkoppen. Ze stelden vast dat de kandidaat-geneesmiddelen met de aanduiding NMT5 twee belangrijke eigenschappen hebben:het kan een porie op het oppervlak van SARS-CoV-2 herkennen en eraan hechten, en het zou menselijk ACE2 chemisch kunnen modificeren met behulp van een fragment van nitroglycerine als kernkop. De groep realiseerde zich dat dit het virus zou kunnen veranderen in een bestelwagen voor zijn eigen ondergang.

In het nieuwe artikel karakteriseerde en testte de groep van Lipton NMT5 in geïsoleerde cellen en in dieren. Ze lieten zien hoe NMT5 zich stevig hecht aan SARS-CoV-2-virale deeltjes terwijl de virussen door het lichaam bewegen. Vervolgens onthulden ze de details van hoe het medicijn een chemische stof (vergelijkbaar met nitroglycerine) aan bepaalde moleculen toevoegt als het dichtbij genoeg komt. Wanneer het virus in de buurt van ACE2 komt om een ​​cel te infecteren, vertaalt zich dat in NMT5 dat een "nitrogroep" aan de receptor toevoegt. Wanneer ACE2 op deze manier wordt aangepast, verschuift de structuur tijdelijk - gedurende ongeveer 12 uur - zodat het SARS-CoV-2-virus zich er niet meer aan kan binden om een ​​infectie te veroorzaken.

"Wat echt mooi is, is dat dit alleen de beschikbaarheid van ACE2 lokaal teniet doet als het virus eraan komt", zegt Lipton. "Het vernietigt niet alle functies van ACE2 elders in het lichaam, waardoor dit eiwit normaal kan functioneren."

In celkweekexperimenten die testten hoe goed de Omicron-variant van SARS-CoV-2 zich kan hechten aan menselijke ACE2-receptoren, voorkwam het medicijn 95% van de virale binding. Bij hamsters met COVID-19 verlaagde NMT5 de virusniveaus met een factor 100, elimineerde het de schade aan bloedvaten in de longen van de dieren en verlichtte het de ontsteking. Het medicijn bleek ook effectief te zijn tegen bijna een dozijn andere varianten van COVID-19, waaronder alfa-, bèta-, gamma- en delta-stammen.

De meeste antivirale medicijnen werken door een deel van een virus direct te blokkeren, wat het virus onder druk kan zetten om resistentie tegen het medicijn te ontwikkelen. Aangezien NMT5 het virus alleen als drager gebruikt, denken de onderzoekers dat het medicijn waarschijnlijk effectief zal zijn tegen veel andere varianten van SARS-CoV-2.

"We verwachten dat deze verbinding effectief zal blijven, zelfs als er nieuwe varianten verschijnen, omdat het niet afhankelijk is van het aanvallen van delen van het virus die vaak muteren", zegt Chang-ki Oh, een senior stafwetenschapper en eerste auteur van het nieuwe artikel .

Hoewel ze de verbinding alleen in diermodellen hebben bestudeerd, maakt het team nu een versie van het medicijn om te evalueren voor menselijk gebruik, terwijl het aanvullende veiligheids- en effectiviteitsproeven bij dieren uitvoert.

"Deze opwindende bevindingen suggereren een nieuwe weg voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die combinaties van geneesmiddelen vereist voor een effectieve voorbereiding op een pandemie", zegt co-auteur Arnab Chatterjee, Ph.D.

Naast Lipton, Oh en Chatterjee zijn de auteurs van het nieuwe artikel Tomohiro Nakamura, Nathan Beutler, Xu Zhang, Juan Piña-Crespo, Maria Talantova, Swagata Ghatak, Dorit Trudler, Lauren N. Carnevale, Scott R. McKercher, Malina A Bakowski, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, Ashley K. Woods, Victor Chi, Anil K. Gupta, Namir Shaabani, Hejun Liu, Ian A. Wilson, Dennis R. Burton, John R. Yates III en Thomas F Rogers van Scripps-onderzoek; Mia A. Rosenfeld, Fiona L. Kearns, Lorenzo Casalino en Rommie E. Amaro van UCSD; en Cyrus Becker van EuMentis Therapeutics, Inc. + Verder verkennen

Ontwikkeld multivalent zelf-geassembleerd bindereiwit tegen SARS-CoV-2 RBD