Wetenschappers van EPFL hebben een manier gevonden om grote aantallen macrocyclische verbindingen te synthetiseren, die nodig zijn voor het ontwikkelen van medicijnen tegen moeilijke ziektedoelen.

Wanneer farmaceutische bedrijven op zoek gaan naar een kandidaat-geneesmiddel, gebruiken ze een filterproces dat bekend staat als 'high-throughput screening'. Hier worden grote aantallen verschillende chemische verbindingen getest om te zien welke zich binden aan een eiwit dat het doelwit is van de ziekte die ze willen aanpakken.

Farmaceutische bedrijven hebben in feite bibliotheken van 1-2 miljoen "kleine-molecule" verbindingen die in de loop der jaren zijn verzameld. Maar in veel gevallen kan het screenen van klassieke verbindingen met kleine moleculen geen kandidaat-geneesmiddelen identificeren, simpelweg omdat ze geen verbinding bevatten die zich voldoende sterk aan het doelwit bindt.

Een oplossing is gevonden in de 'macrocycli', een opkomende klasse van moleculen waarvan is bewezen dat ze ideaal zijn voor het binden van moeilijke doelen zoals eiwitten met platte oppervlakken of zelfs eiwitten die aan andere eiwitten zijn gebonden. Het probleem is dat de huidige macrocyclische bibliotheken slechts minder dan 10.000 verbindingen bevatten, wat de kans op het vinden van kandidaat-geneesmiddelen die een bepaald ziektedoelwit kunnen binden, beperkt.

Maar een groep chemici van EPFL heeft nu een manier gevonden om grote aantallen macrocycli te genereren, waardoor de omvang van de beschikbare bibliotheken aanzienlijk kan toenemen. De doorbraak, gepubliceerd in Nature Communications , is het werk van de groep van professor Christian Heinis aan EPFL's School of Basic Sciences.

"Onze aanpak is gebaseerd op het combineren van een groot aantal 'm' van verschillende macrocyclische steigers met een groot aantal 'n' chemische fragmenten om 'm × n' verschillende macrocyclische verbindingen te genereren", zegt Heinis. "We hebben bijvoorbeeld een bibliotheek van 19.968 macrocycli gegenereerd door 192 macrocyclische steigers te laten reageren met 104 carbonzuurfragmenten."

Met behulp van EPFL's Biomolecular Screening Facility voerden de wetenschappers de reacties uit in kleine volumes van 40 nanoliter en door de reagentia over te brengen met behulp van akoestische golven, wat enorm snel gaat. Door de miniaturisering en de hoge snelheid werd de bibliotheek van 19.968 macrocyclische verbindingen in slechts een halve dag samengesteld.

Om de methode te testen, heeft de Ph.D. student die het project leidde, Sevan Habeshian, gebruikte het om nanomolaire remmers te ontwikkelen tegen trombine en de MDM2:p53 eiwit-eiwit interactie, die medicijndoelen zijn voor beroertes en kanker.

In samenwerking met wetenschappers van de universiteiten van Padova en Venetië kreeg het team een ​​röntgenstructuur van de trombineremmer terwijl het het eiwit bond. "De structurele analyse valideerde de benadering van het screenen van verbindingen die macrocyclische kernen en lateraal gekoppelde chemische fragmenten bevatten", zegt Habeshian.

"We passen de benadering voor het ontwikkelen van macrocyclische verbindingen momenteel toe op een reeks ziektedoelen waarvoor farmaceutische bedrijven worstelen om medicijnen te genereren op basis van klassieke kleine moleculen", zegt Heinis. "Gezien de kleine omvang en het beperkte polaire oppervlak van macrocyclische verbindingen, hebben ze een grote kans om door celmembranen te gaan, wat betekent dat ze kunnen worden gebruikt om medicijnen te ontwikkelen voor intracellulaire doelen of zelfs medicijnen die oraal worden ingenomen." + Verder verkennen

Nieuwe cyclisatiereacties voor het synthetiseren van macrocyclische medicijnleads