Onderzoekers van IOCB Praag hebben een nieuw type stoffen ontdekt die in staat zijn om verschillende soorten nucleïnezuren die voor therapeutische doeleinden worden gebruikt veilig naar cellen te transporteren, van basisbouwstenen tot lange ketens van RNA of DNA. Het universele karakter van hun systeem onderscheidt het van bestaande oplossingen en opent de deur naar een breed scala aan toepassingen bij de behandeling van genetische ziekten en in mRNA-vaccins, die de laatste tijd populair zijn geworden. De resultaten van hun onderzoek zijn gepubliceerd in het tijdschrift Geavanceerde functionele materialen .

De nucleïnezuren DNA en RNA zijn vooral bekend als dragers van genetische informatie. Momenteel, het mRNA-molecuul, die de basis vormt van genetische vaccins tegen COVID-19, heeft veel aandacht gekregen. Het mRNA-molecuul dient als een soort recept voor de synthese van een specifiek eiwit, bijvoorbeeld het spike-eiwit van het coronavirus, waartegen het organisme dan op natuurlijke wijze antilichamen begint te produceren. Deze synthese vindt plaats in de cel, dus het juiste molecuul moet daar eerst veilig komen.

"RNA is een zeer onstabiele stof die onderhevig is aan snelle afbraak. Om het überhaupt in de cel te transporteren, het moet worden verpakt om het te beschermen tegen de omgeving en om het veilig naar het cellichaam te transporteren. Maar dat is geen triviaal probleem, " legt Klára Grantz Šašková van de groep Proteasen van menselijke pathogenen bij IOCB Praag uit.

In therapie, lipiden worden gebruikt in combinatie met andere moleculen die kunnen clusteren met RNA en nanodeeltjes kunnen creëren, waarin het nucleïnezuur wordt beschermd tegen zijn omgeving. Dit principe wordt gebruikt door de nieuwste mRNA-vaccins tegen het coronavirus, bijvoorbeeld.

"Omdat voor elke gerichte therapie verschillende RNA-moleculen van verschillende grootte worden gebruikt, tot nu toe was er behoefte aan het vinden van een unieke samenstelling van lipiden voor elk specifiek type RNA dat het molecuul kan verpakken, transporteren naar de cel, en dan los te laten. Bovendien, zo'n pakket moet veilig zijn voor het menselijk lichaam, en dat bemoeilijkt en vertraagt ​​de ontwikkeling aanzienlijk, " zegt Petr Cigler, die aan het hoofd staat van de groep Synthetische Nanochemie bij IOCB Praag.

Een team van onderzoekers van IOCB Praag onder leiding van Petr Cígler en Klára Grantz Šašková in samenwerking met onderzoekers van het Instituut voor Moleculaire Genetica van de Tsjechische Academie van Wetenschappen, Charles-universiteit, en het BIOCEV-centrum hebben een nieuw type nanodeeltjes ontdekt dat, zonder extra ingewikkelde aanpassingen, zijn in staat om nucleïnezuren van verschillende lengtes in cellen te transporteren, van basisbouwstenen van nucleïnezuren en korte siRNA die worden gebruikt in genetische therapie tot mRNA en lange DNA-ketens. Deze nanodeeltjes, genoemd als XMAN, zijn niet giftig voor het lichaam en kunnen gemakkelijk het cellichaam binnendringen en hun lading vrijgeven met vergelijkbare efficiëntie voor de meeste nucleïnezuurtypen.

"Wat onze verbindingen speciaal maakt, is dat ze universeel werken. Dit betekent dat ze elk type nucleïnezuur in cellen kunnen transporteren, en dat doen ze met een zeer vergelijkbare efficiëntie. Ze zijn ook in staat om veilig in cellen te komen die heel moeilijk te penetreren zijn, zoals primaire menselijke hepatocyten of cellijnen van verschillende hematologische kankers, die momenteel een moeilijk therapiedoel vormen, ", zegt Grantz Šašková.

"Een ander groot voordeel is hun stabiliteit op lange termijn bij relatief normale temperaturen. In tegenstelling tot de mRNA-vaccins die momenteel in gebruik zijn, die moeten worden bewaard bij min 70 graden Celsius, onze nanodeeltjes kunnen enkele maanden worden bewaard in een gewone koelkast, ", voegt Cigler eraan toe.

Het vermogen om moleculen van verschillende groottes in cellen te transporteren, maakt het gemakkelijker om het systeem te gebruiken, zelfs bij genetische therapieën die sterk van elkaar verschillen. Naast mRNA-vaccins, deze omvatten ziekten zoals hemofilie A of cystische fibrose veroorzaakt door onvoldoende productie van een bepaald eiwit. In dergelijke gevallen, het mRNA-molecuul stelt de cel in staat om het ontbrekende eiwit te produceren.

De nieuwe moleculen zijn ook geschikt voor gebruik bij de behandeling van ziekten veroorzaakt door de productie van pathologische eiwitten, zoals bepaalde vormen van levensbedreigende amyloïdose, waar problemen worden veroorzaakt door het defecte eiwit transthyretine. In dergelijke gevallen is het mogelijk om een ​​kort RNA-segment genaamd siRNA (klein interfererend RNA) te transporteren. die bij binnenkomst in de cel de productie van het schadelijke of slecht functionerende eiwit kan uitschakelen.

Verder onderzoek naar nieuwe lipidenanodeeltjes kan leiden tot gericht transport naar specifieke celtypes, die, onder andere, is nuttig voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde vaccins tegen kanker of RNA-geneesmiddelen voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.

Het nieuwe universele systeem voor het transporteren van therapeutische nucleïnezuren naar cellen heeft een groot potentieel voor de ontwikkeling van nieuwe vaccins en medicijnen. Daarom, IOCB-TECH, het dochteronderneming tech transfer kantoor van IOCB Praag, werkt intensief aan de commercialisering ervan en onderhandelt met mogelijke partners uit de farmaceutische industrie.