Als er iets mis is met je immuunsysteem, uw spijsvertering of uw endocriene systemen, nucleaire receptoren, zoals ze worden genoemd, kan best betrokken zijn. Indien nodig, de werking van deze regulerende eiwitten kan worden veranderd met medicijnen, maar dit brengt het zeer reële risico van onaangename bijwerkingen met zich mee. Promovenda Femke Meijer zocht en vond moleculen die mogelijk als medicijn tegen auto-immuunziekten gebruikt zouden kunnen worden, maar met minder bijwerkingen. Meijer verdedigt op 23 juni haar proefschrift bij de afdeling Biomedical Engineering.

Ons lichaam heeft precies 48 soorten nucleaire receptoren. Dit zijn eiwitten die in onze cellen rondzweven en geactiveerd kunnen worden door allerlei signaalmoleculen zoals hormonen. Wanneer dit gebeurt, de nucleaire receptor in kwestie geeft een instructie in de celkern om andere specifieke eiwitten te produceren. Het uitschakelen of juist activeren van deze nucleaire receptoren is het mechanisme waarmee één op de zes geneesmiddelen het beoogde effect bereikt. Het bekendste voorbeeld is waarschijnlijk de anticonceptiepil. "Dit werkt in op de oestrogeen- en progesteronreceptoren, ", zegt promovendus Femke Meijer.

Als onderdeel van haar onderzoek heeft Meijer bestudeerde een andere nucleaire receptor, RORỿt, die de productie van cytokinen reguleert en als zodanig een rol speelt bij het ontstaan ​​van ontstekingsreacties. Bepaalde medicijnen voor auto-immuunziekten, zoals reuma, psoriasis, astma, en de ziekte van Crohn, draaien deze functie in hun voordeel en streven ernaar deze nucleaire receptor uit te schakelen. "Ze doen dit door de zogenaamde bindingsplaats te blokkeren met een molecuul, zodat deze specifieke nucleaire receptor, RORỿt, is gedeactiveerd, ", legt Meijer uit.

Bijwerkingen

Helaas, de bindingsplaatsen van alle 48 nucleaire receptoren zijn redelijk gelijkaardig. Als resultaat, deze medicijnen dragen het risico met zich mee dat ze onbedoeld andere nucleaire receptoren met zeer verschillende functies aantasten.

Zoals Meijer graag benadrukt, dit kan leiden tot ongewenste bijwerkingen. Bijvoorbeeld, gewichtstoename in het geval van prednison - dat ontstekingsreacties bestrijdt - omdat dit medicijn ook onze stofwisseling beïnvloedt. En denk maar aan de nucleaire receptoren waarop de anticonceptiepil inwerkt; je zou niet willen dat een medicijn tegen reuma je onvruchtbaar maakt.

in 2015, in de Chemische Biologie groep onder leiding van professor Luc Brunsveld, waar Meijer haar promotieonderzoek deed, Er werd ontdekt dat RORỿt een bijzondere eigenschap heeft:naast de gebruikelijke bindingsplaats - de 'voordeur'- bezit deze nucleaire receptor ook een 'achterdeur' waaraan andere moleculen kunnen binden. Marcel Scheepstra, dan een promovendus in de groep, een molecuul gevonden dat altijd het effect van RORỿt blokkeerde, ongeacht of er natuurlijke hormonen aanwezig waren. Als een regel, in hoge concentraties, hormonen verminderen de effectiviteit van medicijnen die op deze manier werken.

Dit is een veelbelovend resultaat, vooral omdat dit molecuul geen invloed bleek te hebben op bijna alle andere nucleaire receptoren. Het nieuw ontdekte molecuul - dat een 'sleutel' kan worden genoemd - paste niet op de reguliere bindingsplaats, terwijl het wel in de achterdeur paste, en deze deur, voor zover iemand weet, is uniek voor RORỿt.

Het werk van Femke Meijer bouwt voort op dit resultaat. Eerst, het is logisch om nog een sleutel van de achterdeur in reserve te hebben als potentieel medicijn. Ten tweede, de door Scheepstra gevonden achterdeursleutel had twee nadelen, zoals ze uitlegt:"Dat molecuul werd snel afgebroken in het lichaam. Bovendien het bleek in staat te binden aan een andere nucleaire receptor, op zijn reguliere bindingsplaats."

Meijer speurde vervolgens door een computerdatabase van zo'n honderdduizend moleculen op zoek naar een 'sleutel' met de juiste vorm en chemische eigenschappen voor de achterdeur van de RORỿt. "In de top 100 kandidaten die uit deze zoektocht voortkwamen, we zagen steeds een bepaald type molecuul opduiken. In het labortorium, we produceerden een aantal verschillende versies van dit molecuul en introduceerden RORỿt om te zien of ze aan de moleculen zouden binden."

Een aantal stappen later waarbij de nieuwe versies herhaaldelijk worden aangepast, de binding was zo goed als werkend, maar het was nog niet erg sterk. "Op een positieve noot, echter, we zagen de kandidaat-moleculen op de juiste plaats in het eiwit aankomen. Op dit punt, we hebben een stikstofatoom vervangen door een zuurstofatoom, " zegt Meijer. Dit bleek de juiste keuze te zijn. "Het geoptimaliseerde molecuul bindt veel steviger aan RORỿt en alleen aan RORỿt; het bindt minder goed aan de 'verkeerde' nucleaire receptor, ’, vult Meijer aan.

Medicijn

Met deze tweede sleutel van de achterdeur, Meijer denkt een interessant vooruitzicht te hebben gevonden voor een nieuw medicijn voor auto-immuunziekten, een die naar verwachting minder bijwerkingen zal veroorzaken. Bovendien, een medicijn dat de 'achterdeur' van de nucleaire receptor gebruikt, zou zelfs effectiever kunnen blijken te zijn, omdat het niet hoeft te concurreren met de hormonen van het lichaam - wat, ten slotte, altijd binnen via de 'voordeur'.

Maar Meijer waarschuwt, een geneesmiddel is nog ver weg. "Hoewel we de effectiviteit van het molecuul in cellen hebben bewezen, we moeten hetzelfde nog bewijzen met levende organismen, zoals dieren of mensen. Mijn collega's zijn hier al mee bezig." Wat haarzelf betreft, Meijer neemt afscheid van de universiteit na haar Ph.D. uitreikingsceremonie en gaat aan de slag bij Symeres in Nijmegen, een bedrijf dat farmaceutisch onderzoek doet. "In mijn nieuwe rol Ik ga hetzelfde soort onderzoek kunnen doen als aan de TU/e, maar dan dichter bij de toepassing. 'In het echt' als het ware. Ik ben enthousiast over het vooruitzicht.'