Aangezien de COVID-19-pandemie, veroorzaakt door het coronavirus SARS-CoV-2, zich over de hele wereld blijft verspreiden, veel onderzoekers bestuderen epidemiologische modellen om de verspreiding ervan te voorspellen.

Echter, Ernesto Estrada, een wiskundige en expert in complexe systemen van de ARAID Foundation aan de Universiteit van Zaragoza, besloten zich te concentreren op het vinden van doelen binnen SARS-CoV-2 voor nieuwe medicijnen om aan te vallen. Van eerder werk, hij wist dat de belangrijkste protease van het virus, een enzym dat verantwoordelijk is voor de proteolytische verwerking van polyproteïnen, is een uitstekend doelwit.

In het journaal Chaos , Estrada zei toen hij en collega's een dramatische toename in de gevoeligheid van de belangrijkste protease van SARS-CoV-2 voor kleine verstoringen ontdekten, het deed hen vermoeden dat remmers een rol spelen bij het doden van het virus.

Remmers zijn organische moleculen, verdovende middelen, of nieuwe chemische verbindingen die zich hechten aan de bindingsplaats van een protease om zijn werk te remmen. Een virus zal sterven zonder dat een proteolytisch enzym ervoor werkt.

"Ik merkte dat scheikundigen al enkele krachtige remmers van het belangrijkste protease van SARS-CoV-2 hadden gevonden, en dat ze de structuur van dit eiwit hadden opgelost via röntgenkristallografie, " zei hij. "Het was schokkend om te zien dat dit protease erg lijkt op dat van het SARS-coronavirus, die de epidemieën van 2003 veroorzaakten, SARS-CoV-1."

Toen onderzoekers beide structuren over elkaar heen legden, ze kwamen bijna perfect overeen.

"Als je de aminozuursequenties van beide proteasen op een rij zet, er zijn slechts 12 van de 306 residuen die niet samenvallen, "Zei Estrada. "Is er iets verborgen achter deze schijnbare overeenkomsten tussen de twee proteasen? Kunnen we iets van hen leren om het ontwerp van medicijnen tegen het virus te verbeteren?"

De groep van Estrada heeft uitgebreide ervaring in de analyse van netwerken, zoals sociale netwerken, het internet, of voedselketens tussen soorten binnen een omgeving - en besloten een eiwit als netwerk te behandelen.

"Ze worden eiwitresidunetwerken genoemd, waar we elk aminozuur voorstellen als een knoop, en de interactie tussen twee aminozuren wordt weergegeven door een link tussen de twee, " hij legde uit.

Ze vonden verschillende structuren van de belangrijkste protease van SARS CoV-1 en SARS CoV-2 die schoon waren, wat betekent dat ze geen mutaties bevatten, liganden, of oplosmiddelen in hun structuren. Ze transformeerden hun structuur in eiwitresidunetwerken.

Estrada zei dat de meeste traditionele netwerkmetingen onthulden dat beide structuren erg op elkaar leken, iets wat zijn team al wist. "Maar een paar jaar geleden we hebben een meer geavanceerde wiskundige maatstaf ontwikkeld waarmee we kunnen detecteren hoe ver een verstoring binnen een netwerk kan worden voortgeplant. Dat werk was van een zeer theoretische, wiskundige aard, maar we hadden gespeculeerd dat het nuttig zou kunnen zijn voor de studie van eiwitten."

Dus hebben ze het op de proef gesteld. Het onthulde dat de protease van SARS-CoV-2 1 is, 900% gevoeliger voor de overdracht van verstoringen over lange afstand dan de protease van SARS-CoV-1.

"Dit betekent dat wanneer een eiwit wordt verstoord, bijvoorbeeld door water in de intracellulaire omgeving, dergelijke verstoringen worden overgedragen via een netwerk van intraresiduen die de 3D-structuur van het eiwit vormen, "Zei Estrada. "Als een dergelijke verstoring wordt geproduceerd rond een bepaald aminozuur in het protease van SARS-CoV-1, het wordt alleen overgedragen via een nauwe omgeving rond dat verstoorde aminozuur."

Maar als deze verstoring optreedt bij één aminozuur in het protease van SARS-CoV-2, het wordt doorgegeven aan bijna het hele netwerk, zelfs aan aminozuren die heel ver weg zijn.

"Het is opmerkelijk, omdat het betekent dat met kleine structurele verschillen de protease van SARS-CoV-2 veel effectiever is binnen intraresiducommunicatie, " Zei Estrada. "Het zou veel effectiever moeten zijn in het doen van zijn werk als proteolytisch enzym van het virus. De duivel deed het hier bijna perfect, maar hij liet de deur openstaan. Deze grote gevoeligheid van het SARS-CoV-2-protease voor verstoringen kan zijn achilleshiel zijn in relatie tot remmers."

De benadering van de groep kan worden gebruikt voor grootschalige screeningprotocollen om krachtige remmers van SARS-CoV-2-hoofdprotease te identificeren en, bijgevolg, voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen om het te doden.